Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению хромаффинных опухолей
На правах рукописи
РОМАЩЕНКО Павел Николаевич
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ХРОМАФФИННЫХ ОПУХОЛЕЙ
14.00.27 – хирургия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2007
Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова
Научный консультант:
член-корреспондент РАМН
доктор медицинских наук профессор
МАЙСТРЕНКО Николай Анатольевич
Официальные оппоненты:
член-корреспондент РАМН
доктор медицинских наук профессор
ПОТАШОВ Лев Васильевич
доктор медицинских наук профессор
РОМАНЧИШЕН Анатолий Филиппович
доктор медицинских наук профессор
БЕРШТЕЙН Лев Михайлович
Ведущая организация – ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава»
Защита состоится 24 декабря 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.10 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.
Автореферат разослан «___» сентября 2007 года
УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА
доктор медицинских наук профессор
ДУЛАЕВ Александр Кайсинович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Повышенный интерес хирургов и эндокринологов к лечению пациентов с хромаффинными опухолями обусловлен как увеличением их числа в связи с совершенствованием лабораторно-инструментальных методов диагностики, так и отсутствием единых подходов в терминологии, классификации, обследовании и лечении таких больных [Дедов И.И. и соавт., 2003; Solcia E. et al., 2000]. Разнообразие клинических вариантов, а также недостаточная осведомленность практических врачей по различным аспектам хромаффином приводят к их несвоевременной диагностике и, нередко, к неоправданно длительному консервативному лечению [Ветшев П.С. и соавт., 2001; Шустов С.Б. и соавт., 1997; Manger W.M., Gifford R.W., 2002].
Весьма различны сведения о популяционной частоте: от 0,5–2 до 10 больных на 100 000 человек [Кушаковский М.С., 1995; Калинин А.П. и соавт., 1998; Doherty G.M., Skogseid B., 2001], а, по данным Gauer J.M. et al. (1988), на 100 000 аутопсий феохромоцитома выявляется в 20–150 наблюдениях. В то же время эпидемиологические исследования оценивают ежегодную заболеваемость хромаффиномой лишь от 0,8 на 100 000 человек до 1,5–2,1 на 1 000 000 [Schwartz A.E. et al., 2004].
Достаточно серьезные основания позволяют считать, что хромаффинные опухоли встречаются значительно чаще, чем указано выше. Так, по данным некоторых исследователей, симптоматическая артериальная гипертензия (АГ) встречается у 23% больных с высокими цифрами АД, при этом в 10% случаев ее развитие обусловлено эндокринными причинами [Баранов В.Г., Нечай А.И., 1988; Шустов С.Б. и соавт., 1997; Dugas G., Fuller J., Singh S. et al., 2004]. Американские исследователи утверждают, что, несмотря на совершенствование методов диагностики, приблизительно у 1/3 больных хромаффиномой при жизни установить диагноз этого заболевания не представляется возможным [Bravo E.L., 1994]. Так, только в США ежегодно умирает около 800 человек в результате осложнений, развившихся вследствие гиперкатехоламинемии при хромаффиноме [Schwartz A.E. et al., 2004]. Если учесть, что повышение АД наблюдается примерно у 30–40% взрослого населения РФ, то таких больных действительно должно быть значительно больше [Шустов С.Б. и соавт., 1997].
Несмотря на сравнительную редкость хромаффинных образований, социальная значимость проблемы обусловлена развитием АГ у людей в наиболее трудоспособном возрасте (30–50 лет), чаще у женщин, когда на фоне ее злокачественного течения часто отмечаются тяжелые, если не смертельные, сосудистые осложнения в бассейне сердечных и/или мозговых артерий [Schwartz A.E. et al., 2004].
Благодаря современным методам лучевой и лабораторной диагностики в последние годы участилось выявление больных с «немыми» хромаффиномами надпочечников до развития типичных клинических проявлений и тяжелых гемодинамических нарушений [Щетинин В.В. и соавт., 2002; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Дедов И.И. и соавт., 2005; Mena A. et al., 1997]. Однако многообразие современных лабораторных и лучевых методов обследования при подозрении на хромаффиному надпочечниковой и вненадпочечниковой локализации порой ставят клинициста в тупик – какому методу обследования отдавать предпочтение и насколько ему доверять?
Разночтение программ предоперационной подготовки и анестезиологического пособия различными исследователями диктует необходимость поиска эффективных фармакологических препаратов для коррекции АГ и гемодинамических нарушений, особенно во время оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном периоде [Бельцевич Д.Г., 2003; Лысенко М.А., 2003; Бондаренко В.О. и соавт., 2003; Неймарк М.И., Калинин А.П., 2004].
Оперативные вмешательства при хромаффиноме представляют значительные трудности в связи с особенностями надпочечникового и вненадпочечникового топографо-анатомического расположения, риском развития неуправляемой гемодинамики при их удалении, которые обусловливают развитие большого числа осложнений [Ветшев П.С. и соавт., 2003; Дедов И.И. и соавт., 2003; Naito S. еt al., 1995; Castilho L.N. et al., 2003]. Поэтому выбор малотравматичного доступа и отработка технических аспектов удаления хромаффиномы нередко определяет исход оперативного лечения [Трофимов В.М. и соавт., 1992; Майстренко Н.А. и соавт., 1996; Романчишен А.Ф. и соавт., 2000; Gagner M. et al., 1992; Kaouk J.H. et al., 2002].
Эффективность оперативного лечения больных хромаффиномой зависит от наличия признаков малигнизации удаленной опухоли и ее метастазирования на момент операции, а также в отдаленном периоде. Данные о частоте малигнизации хромаффином колеблются от 2 до 40%, что связано с использованием различных оценочных критериев, однако они не всегда обеспечивают достоверный прогноз исхода заболевания [Дедов И.И. и соавт., 2003; Берштейн Л.М., 2004; Doherty G.M., Skogseid B., 2000; Schwartz A.E. et al., 2004], что требует выделения достоверных критериев прогноза метастазирования или рецидивирования злокачественной хромаффиномы.
Наконец, до настоящего времени недостаточно изучены причины сохранения или рецидивирования АГ (до 22,9–40% оперированных) после удаления хромаффиномы и пути ее коррекции [Поташов Л.В. и соавт., 1993; Борисов А.Е. и соавт., 1998; Шустов С.Б., Баранов В.Л., 2002; Doherty G.M., Skogseid B., 2001]. Наряду с этим оценка отдаленных результатов не может ограничиваться только лишь изучением объективных сведений о больных, а в соответствии с современными требованиями должна обязательно дополняться исследованием качества жизни прооперированных. Такой подход позволяет адекватно оценивать эффективность применяемых способов хирургического лечения [Fletcher A. et al., 2002; Shumaker S.A., Naughton M.J., 2005].
Таким образом, несмотря на накопленный опыт лечения больных с хромаффинными опухолями, остается немало спорных, нерешенных вопросов в их диагностике и хирургическом лечении.
Цель исследования. Определить целесообразность комплексного использования современных методов диагностики и обосновать рациональную программу хирургического лечения больных с хромаффинными опухолями, позволяющую улучшить результаты оперативных вмешательств и качество жизни пациентов.
Задачи исследования:
1. Выделить основные варианты клинического течения хромаффином для определения диагностической программы, выбора адекватной предоперационной подготовки и методики оперативного вмешательства.
2. Оценить чувствительность современных лабораторных и инструментальных методов исследования при хромаффиномах и разработать рациональный алгоритм обследования больных, определяющий хирургические подходы.
3. Определить современные возможности морфологической диагностики хромаффинных опухолей и выделить значимые гистологические и иммуногистохимические критерии, обеспечивающие прогнозирование исходов лечения злокачественных новообразований у больных после их удаления.
4. Сформулировать показания и принципы индивидуализированной, патогенетически обоснованной, предоперационной подготовки больных с хромаффинными опухолями.
5. Обосновать варианты операций на основе выбора рациональных хирургических доступов у больных с хромаффинными новообразованиями различной локализации.
6. Выявить причины сохранения АГ после хирургического лечения хромаффинных опухолей и определить пути ее коррекции.
7. Оценить отдаленные результаты оперативных вмешательств, в том числе качество жизни больных, при доброкачественных и злокачественных хромаффиномах.
Научная новизна. В рамках одного исследования, на достаточном числе клинических наблюдений (152), разработан комплексный подход к выявлению и определению программы лечения больных с хромаффинными опухолями при использовании современных методов инструментальной и лабораторной диагностики и осуществлена оценка их эффективности. Установлено, что повышение катехоламинов в моче или метанефрина и норметанефрина в крови в сочетании с высокой плотностью опухоли по данным компьютерной томографии (КТ), активно накапливающей введенный контрастный препарат, являются достоверными диагностическими маркерами хромаффинной опухоли.
Уточнены показания к выполнению и определены места в диагностическом алгоритме сцинтиграфических, ангиографических, флебографических и пункционно-биопсийных методов диагностики хромаффинных новообразований, особенно оценки функциональной активности и выработки оптимальной хирургической тактики лечения «немых» хромаффином.
Установлено, что проведение сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином, меченным 123I, в виде однофотонной эмиссионной компьютерной томографии является высокоинформативным методом диагностики вненадпочечниковых хромаффином, «немой» и метастазирующей хромаффиномы с топической локализацией опухолевого поражения, которая не уступает по своей чувствительности и специфичности позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой.
На основании оригинальных клинико-морфологических сопоставлений определены критерии, позволяющие прогнозировать метастазирование или рецидивирование злокачественной хромаффиномы у больных после ее удаления и планировать им адъювантную химиотерапию и лечение радиоактивным метайодбензилгуанидином, меченным 123I, вызывающим деструкцию опухолевой хромаффинной ткани.
Уточнены и детализированы показания и варианты патогенетически обоснованной предоперационной подготовки у больных с хромаффинными опухолями с учетом характера АГ, снижения резервных возможностей сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Уточнены прогностические критерии развития острого отека легких во время операции или в раннем послеоперационном периоде вследствие острой левожелудочковой недостаточности на фоне катехоламинового криза.
Детально разработаны показания и противопоказания к проведению эндовидеохирургических и открытых оперативных вмешательств, модифицированы варианты их выполнения применительно к удалению хромаффинных опухолей, позволяющие свести частоту интра- и послеоперационных осложнений, а также летальность к минимуму.
Установлены основные причины сохранения АГ после хирургического лечения хромаффинных опухолей и разработана оригинальная математическая модель ее прогнозирования, а также определены пути ее коррекции.
Дана оценка качества жизни больных после удаления хромаффинной опухоли с учетом реализации программы индивидуализированного подхода.
Практическая значимость. Разработан, апробирован и внедрен в широкую клиническую практику рациональный диагностический алгоритм на основе оценки чувствительности современных лабораторных и инструментальных методов исследования при хромаффиномах различной локализации с уточнением показаний к выполнению сцинтиграфических и ангиографических методик, пункционной биопсии, интраоперационного УЗИ, показавший свою высокую эффективность использования.
Определены показания и варианты предоперационной подготовки и интенсивной послеоперационной терапии с учетом характера АГ, эндокринных и метаболических нарушений, выраженности проявлений сердечно-легочной недостаточности у больных с хромаффинными опухолями.
Сформулированы критерии отбора больных для проведения эндовидео-хирургических и открытых операций при хромаффинных опухолях на основании изучения результатов оперативных вмешательств. Определены основные оперативные варианты хирургических вмешательств, модифицированы и внедрены в клиническую практику методические аспекты эндовидеохирургических вмешательств.
Установлены достоверные гистологические и иммуногистохимические критерии, обеспечивающие прогнозирование исходов злокачественной хромаффиномы у больных после ее удаления, и определена программа их лечения в послеоперационный период. Обоснованное использование лечебно-диагностических подходов обеспечило хорошие результаты хирургического лечения с минимизацией летальных исходов и послеоперационных осложнений и высокое качество жизни пациентов в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Современные возможности инструментальной и лабораторной диагностики при комплексном их использовании позволяют эффективно выявлять хромаффинные опухоли надпочечниковой и вненадпочечниковой локализации, нередко еще до развития типичных клинических проявлений и осложнений, а также обосновать программу индивидуального хирургического лечения.
2. Пациенты с пароксизмальной и смешанной формами АГ требуют проведения дифференцированной, патогенетически обоснованной предоперационной подготовки, направленной на компенсацию сердечно-сосудистых, дыхательных и метаболических нарушений.
3. Современные подходы диагностики и лечения требуют рационального использования открытых и закрытых доступов для удаления хромаффинных опухолей. Лапаротомия показана при вненадпочечниковой локализации хромаффиномы в забрюшинном пространстве или брюшной полости, а также двусторонней локализации в надпочечниках. Торакофренотомия обоснована при размере опухоли более 5 см в диаметре и признаках злокачественного роста.
4. Эндовидеохирургические вмешательства на надпочечниках показаны при размере хромаффиномы менее 5 см в диаметре, отсутствии признаков ее озлокачествления и выраженных гемодинамических нарушений. При локализации хромаффиномы в правом надпочечнике оправдана лапароскопическая адреналэктомия, в левом – ретроперитонеоскопическая.
5. Комплексная морфологическая диагностика, включающая оценку хромаффином по шкале PASS и иммуногистохимические исследования с использованием моноклональных антител (Ki-67, белок S-100, тенасцин, CD34), позволяет выявить достоверные диагностические критерии злокачественности и прогноза исхода заболевания.
6. Рациональное использование современного диагностического и лечебного алгоритмов обеспечивает снижение количества интра- и послеоперационных осложнений, процента летальности и повышает качество жизни непосредственно после операции и в отдаленный период.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (СПб., 2001); Всероссийской научной конференции «Теория и практика прикладных анатомических исследований в хирургии» (СПб., 2001); XX съезде хирургов Украины (Тернополь, 2002); на 2132-м (СПб., 1998), 2143-м (СПб., 1999), 2204-м (СПб., 2003) и 2273-м (СПб., 2007) заседаниях хирургического общества Пирогова; 12-м (Смоленск, 2002), 13-м (СПб., 2003), 14-м (Ярославль, 2004), 15-м (Рязань, 2005), 16-м (Саранск, 2007) Российских симпозиумах по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии»; Невском радиологическом форуме «Из будущего в настоящее» (СПб., 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология – достижения и перспективы», посвященной 80-летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина (СПб., 2003); VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении (СПб., 2005); Юбилейной конференции, посвященной 60-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения и городского клинического онкологического диспансера (СПб., 2006); of IX International euroasian congress of surgery and gastroenterology (Baku, 2006); Пятом Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (М., 2006); I Украинско-Российском симпозиуме по эндокринной хирургии с международным участием (Киев, 2006); съезде эндокринологов Северо-Запада (СПб., 2007); II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (М., 2007).
Реализация работы. Результаты исследования используются в материалах отечественных руководств и лекций для врачей, а также при проведении занятий с курсантами факультета подготовки врачей и со слушателями академических курсов и факультета усовершенствования врачей ВМедА и других ВУЗов России и СНГ. Полученные данные внедрены в клиническую практику клиники факультетской хирургии Военно-медицинской академии, Ленинградской областной клинической больницы и других учреждений страны.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 47 печатных работ, из них в соавторстве 3 монографии, 3 руководства, 11 журнальных статей, 1 изобретение, выданы удостоверения на 7 рационализаторских предложений.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 342 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Текст иллюстрирован 30 таблицами, 8 схемами и 121 рисунком. В указателе литературы приведены 283 работы, из них 119 отечественных и 164 иностранных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведен анализ результатов обследования и лечения с использованием новых технологий 152 больных с хромаффинными опухолями, находившимися в клинике факультетской (абдоминальной) хирургии им. С.П.Федорова ВМедА и ее клинических базах (ЛОКБ, 442 ОВКГ) в период с 1954 по 2007 год. При распределении больных использовали Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем человека (10 пересмотр, 1995), учитывающую обобщенные сведения о наличии надпочечниковой и вненадпочечниковой хромаффиномы (рис.1). Хромаффинные опухоли преимущественно располагались в надпочечниках – у 141 (92,8%) больного, чаще в правом надпочечнике – у 78 (51,3%). Двустороннее поражение надпочечников отмечено у 5 (3,3%) больных. Вненадпочечниковая хромаффинома отмечалась у 11 (7,2%) больных. Множественная эндокринная неоплазия установлена у 2 (1,3%) больных в виде синдрома Горлинга (МЭН 2В), что указывало на генетическую обусловленность заболевания.
Возраст больных на момент проведения операции колебался от 15 до 79 лет, составив в среднем 40±?4,7 лет. Большинство пациентов – 126 человек (82,9%) – находилось в активном (в трудовом отношении) возрасте от 20 до 59 лет. Больные пожилого (более 60 лет) и юношеского возраста (до 19 лет) соответственно составили – 18 (11,8%) и 8 (5,3%) человек. Среди обследованных больных преобладали женщины – 94 человека (61,8%).
 |
| Рис.1. Частота и локализация хромаффином. |
Учитывая характер клинических особенностей у больных хромаффиномой, нами выделены основные варианты течения заболевания: 1) с пароксизмальной формой АГ – 81 человек (53,3%); 2) со смешанной формой АГ – 56 (36,8%); 3) с нормальным АД – 15 (9,9%).
Вместе с тем, несмотря на типичные проявления хромаффиномы у 113 (82,5%) из 137 больных с повышенным АД, сроки заболевания составили от 2 до 30 лет. Средняя длительность заболевания у больных со смешанной формой АГ была большей – 6,94±2,66 лет, чем у пациентов с пароксизмальной – 4,30±2,11 лет. Эти больные наблюдались и лечились у терапевтов по месту жительства с диагнозами гипертоническая болезнь, ИБС, нейроциркуляторная дистония – без выполнения дифференциально-диагностической программы.
Повышенное АД и гиперкатехоламинемия у 137 (90,1%) из 152 больных с хромаффиномой приводили к развитию тяжелых гемодинамических нарушений и осложнений со стороны органов и систем, которые отмечались в количестве от одного до трех: острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу в 10,2% случаев; острый инфаркт миокарда – 5,1%; сердечная недостаточность по NYHA II класса – 22,6%, III – 51,7%, IV – 14,6%; ангиоретинопатия – 11,7% и другие. С учетом характера осложнений АГ и наличия сопутствующих заболеваний больные хромаффиномой были отнесены в соответствии с классификацией Американской ассоциации анестезиологов (ASA): к I-II классу – 11,2%, III – 22,4%, IV – 66,4%.
Оперативные вмешательства выполнены 151 больному из 152 обследованных (один пациент умер до операции в связи с развившимся острым нарушением мозгового кровообращения на фоне некупируемого катехоламинового криза). У 5 пациентов по поводу двусторонней хромаффиномы выполнено две операции, следовательно, у 151 пациента с хромаффинными опухолями выполнено 156 оперативных вмешательств различными доступами (табл. 1).
Таблица 1
Оперативные доступы,
применявшиеся у больных хромаффиномой
| Оперативные доступы | Частота применения | |
| абс. | % | |
| Торакофренотомия в Х межреберье | 71 | 45,5 |
| Люмботомия | 40 | 25,6 |
| Лапаротомия | 17 | 10,9 |
| Лапароскопический | 17 | 10,9 |
| Ретроперитонеоскопический | 10 | 6,4 |
| Торакоскопический трансдиафрагмальный | 1 | 0,7 |
Всем больным с хромаффинными опухолями проводилось исследование экскреции адреналина, норадреналина и ванилилминдальной кислоты с суточной мочой флюориметрическим методом Эйлера–Лишайко в модификации Э.Ш. Матлиной (1967) и в иммуноферментном анализе. Определение уровня катехоламинов крови и их предшественников осуществляли иммуноферментным анализом с использованием тест-системы Cat Combi ELISA (Germany) [Ito Y., Obara T., Okamoto T. et al., 1998].
Свободные метанефрины и норметанефрины в моче и плазме крови изучены в иммуноферментном анализе с использованием тест-системы Met Combi ELISE (Urine) и Met Combi (Nephrines) Plasma ELISA (Germany) [Eisenhofer G., 1998].
Для дифференциальной диагностики с другими гормонально-активными опухолями надпочечников исследовалась экскреция с мочой 17-ОКС и 17-КС, в крови определялся уровень АКТГ, кортизола, альдостерона, ренина методами, опубликованными в литературе [Тиц Н.У., 1986]. Уровни гормонов коры надпочечников и их предшественников в крови у части больных определяли с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии [Великанова Л.И. и соавт., 2001].
УЗИ осуществляли на сонографе Sonoline Elegra фирмы Simens (Germany) с использованием линейных, секторных и конвексных датчиков 3.5 и 5 MHz. Подготовку к сканированию и само исследование проводили по общепринятой методике [Демидов В.Н., 1981].
КТ выполняли с целью топического выявления хромаффиномы на установках Volume Zoom и Somatom фирмы Simens (Germany) со спиральным ходом трубки и возможностью использования повторных реконструкций изображения из «сырых» данных в различных цифровых режимах (MPR, 3D SSD, MIP и т.д.) [Черемисин В.М. и соавт., 1996]. Изучалась компьютерная плотность и структура образований надпочечников и забрюшинного пространства, а также изменение этих показателей после внутривенного введения контрастного препарата «омнипак». С получением данных дальнейший анализ изображений осуществляли по различным программам графической станции «Sienet magic View» [Пчелин И.Г. и соавт., 1998].
МРТ хромаффином надпочечниковой и вненадпочечниковой локализации проводили на аппарате Symphony 1,5 Т фирмы Simens (Germany) с получением изображений, взвешенных в режимах Т1 и Т2 в стандартных аксиальной и фронтальной проекциях с толщиной срезов 5–6 мм [Правосудов В.В. и соавт., 2003].
Обязательным исследованием при неясной локализации опухоли, «немой» хромаффиноме и подозрении на метастазирование злокачественной хромаффинной опухоли была сцинтиграфия всего тела с метайодбензилгуанидином, меченным 123I (МИБГ-123I). Исследование проводили на совмещенном аппарате, включающем в одном устройстве однофотонный эмиссионный и рентгеновский компьютерный томограф (ОФЭКТ). Для получения объективной информации сцинтиграфического исследования придерживались строго определенной методики [Ozer S. et al., 2004].
Позитронно-эмиссионная томография одномоментно со спиральной компьютерной томографией выполнена у пяти больных на ПЭТ/СКТ сканере «Biograph» фирмы Simens (Germany), объединяющем позитронно-эмиссионный томограф Somatom Emotion Duo и спиральный компьютерный томограф Ecat Exact HR. В качестве радиофармпрепарата применяли 2-дезоксиглюкозу, «меченную» изотопом 18-фтордезоксиглюкозы [Eriksson B. et al., 2002].
Диагностические и лечебные внутрисосудистые вмешательства выполнены в рентгеноперационной ЛОКБ, оснащенной установкой «Integris V 3000» фирмы Philips (Holland) совместно с д.мед.н. В.К. Рыжковым.
Пункционная трепанационная биопсия опухоли надпочечника под контролем УЗИ выполнялась только при подозрении на «немую» хромаффиному или при дифференциальной диагностике с злокачественной опухолью, когда неинвазивные методы исследования оказывались неинформативными. Для выполнения исследования использовали аппарат Sonoline Omnia фирмы Simens (Germany) с пункционной насадкой на линейный датчик 3,5 мГц и специальный биопсийный инструмент (в виде пистолета) для автоматического забора ткани опухоли для гистологического исследования фирмы MDTECH® (USA).
Показатели центрального кровообращения оценивались с помощью интегральной реографии тела (ИРГТ) реоанализатором «Диамант» (Россия) по методу М.И. Тищенко (1973).
Суточное изучение АД и Холтеровское мониторирование сердечного ритма проводилось с использованием диагностических компьютерных систем: GEMS IT CardioSoft V4.2 (Italy) и Holter ECG Report (England).
Оценку механической функции левого желудочка и параметров гемодинамики проводили с использованием стандартной методики в режимах одномерного (М-ЭхоКГ) и секторального сканирования (двухмерная ЭхоКГ) на приборе SIM-5000 (Italy).
Интраоперационный мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной систем осуществлялся за счет установки в лучевую артерию измерительного катетера «Arterofix» B.Braun диаметром 20G для инвазивной регистрации АД на мониторе «Simens SC 7000» в режиме реального времени или датчика с использованием аппарата «Piccoplus» (Germany), обеспечивающего непрерывную регистрацию сердечного выброса, АД, ЧСС, минутного объема кровообращения, ударного объема кровообращения, общего периферического сопротивления.
Для выполнения эндовидеовмешательств при хромаффиномах использовали стандартный лапароскопический комплекс фирмы «KARL STORZ» (Germany).
Все удаленные хромаффинные опухоли подвергнуты гистологическому исследованию с изготовлением серии микропрепаратов под руководством патоморфолога кафедры к.мед.н. С.А. Калашникова. При морфологическом типировании хромаффином руководствовались современной Международной гистологической классификацией эндокринных опухолей [Solcia E. et al., 2000; ВОЗ, Лион, 2004].
Комплексные морфологические и иммуногистохимические исследования хромаффином выполнены и проанализированы совместно с д.мед.н. профессором Г.А. Поляковой и д.биол.н. Л.Е. Гуревич (зав. лабораторией – д.мед.н. профессор И.А. Казанцева) в патологоанатомическом отделении МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Иммуногистохимическое изучение проводили пероксидазно-антипероксидазным методом с применением антител фирм «DAKO» (Denmark) и «Novocastra» (England). Использовали антитела к синаптофизину и хромогранину А (маркеры нейроэндокринной дифференцировки), протеину S-100 (маркер клеток периферических нервов и сустентакулярных, поддерживающих клеток), Ki-67 (клон MIB-1) (протеин ядер пролиферирующих клеток), тенасцину (протеин экстрацеллюлярного матрикса), CD34 (маркер эндотелия сосудов).
Изучение отдаленных результатов проводилось путем изучения катамнезов, анкет стационарного и личного амбулаторного обследования больных после удаления хромаффиномы. Качество жизни оперированных пациентов оценивали с помощью опросника SF-36 [Ware J.E., 1993].
Содержащиеся в анкетах исследований количественные данные были подвергнуты вариационно-статистической обработке на IBM-совместимом персональном компьютере серии CPU INTEL Pentium III ATHLON 1500+ с помощью программы STATISTICA for Windows. Применялись методы статистического описания переменных, корреляционного, регрессионного, дисперсионного и дискриминантного анализа. Достоверность различий переменных в выборках оценивали по Т-критериям Стьюдента и Фишера (достоверным считали различие при р<0,05 и f<0,05) [Кувакин В.И., 1993]. Для каждого диагностического метода рассчитывали чувствительность, т.е. способность метода устанавливать наличие изменений, когда они есть [Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Особенности клинических проявлений хромаффином. Установлено, что клинические признаки пароксизмальной у 81 (53,3%) больного и смешанной – у 56 (36,8%) форм АГ в сочетании с определенными нейровегетативными проявлениями (головная боль, потливость, сердцебиение, слабость, повышение температуры тела, выраженные изменения окраски кожи и слизистых, тремор, полиурия после купирования приступа) являются достаточными критериями для включения больных в группу риска хромаффинной опухоли.
Наибольшие трудности диагностики составили 15 (9,9%) больных хромаффинными опухолями, у которых АД было нормальным или не превышало 140/90 мм рт.ст. Основанием для обращения к врачу 10 из 15 больных явились жалобы, как правило, на головную боль, слабость, сердцебиение, бледность кожного покрова, боль в животе или поясничной области. У других 5 пациентов хромаффинома в надпочечнике стала случайной находкой при обследовании по поводу заболеваний почек и позвоночника.
Трудности дооперационной диагностики хромаффином без АГ диктовали необходимость поиска современных лабораторно-инструментальных маркеров хромаффинных опухолей, особенно «немых». Важность доказательства опухоли до операции обусловлена решением вопроса о необходимости предоперационной подготовки и обоснованного выбора варианта оперативного вмешательства.
Результаты лабораторных и инструментальных методов диагностики хромаффинных опухолей. При исследовании уровня катехоламинов с суточной экскрецией мочи установлено достоверное их повышение (p<0,001) у больных хромаффиномой как с АГ, так и без нее (за исключением больных с «немой» хромаффиномой). Гиперсекреция норадреналина достоверно преобладала над продукцией адреналина, что свидетельствовало о синтезе катехоламинов в условиях опухолевой трансформации клеток преимущественно до норадреналина. Наибольшая продукция норадреналина при смешанной форме АГ (p<0,001) объясняет повышенное АД в межприступном периоде в отличие от пароксизмальной формы, когда оно остается нормальным. Полученные нами данные свидетельствуют о различной функциональной активности хромаффинных опухолей, что подтверждается результатами оценки чувствительности исследования катехоламинов мочи. Так, чувствительность исследования в моче уровней адреналина и норадреналина у больных с пароксизмальной формой АГ составила 78%. У пациентов со смешанной формой АГ чувствительность оказалась выше – 82,1%. Самая низкая чувствительность установлена для больных с нормальным АД – 40%. Уровень ванилилминдальной кислоты в моче у больных хромаффиномой при пароксизмальной форме АГ и без нее не характеризовался достоверно значимым повышением от нормальных показателей (p>0,05), ее статистически значимое повышение отмечено только у пациентов со смешанной формой АГ (p<0,05). Определение уровня ванилилминдальной кислоты в суточной моче следует считать достоверным диагностическим маркером хромаффинной опухоли только у больных со смешанной формой АГ.
Оценка чувствительности исследования экскреции катехоламинов суточной мочой свидетельствует, что лишь у 109 (79,6%) из 137 больных с АГ и у 6 (40%) из 15 без нее их уровни были повышены.
Исследование уровней метанефрина и норметанефрина в моче показало их достоверное повышение по сравнению с нормальными показателями вне зависимости от характера АГ (p<0,001). Чувствительность методики в определении метанефрина составила 91,7%, а норметанефрина – 87,5%. При оценке результатов исследования уровней свободного метанефрина и норметанефрина в плазме у больных хромаффинными опухолями получены достоверные различия в их продукции в сравнении с нормальными показателями (p<0,001), чувствительность методики в определении метанефрина составила 100%, норметанефрина – 95,8%. Следует отметить высокую чувствительность определения уровня метанефрина плазмы даже у больных без повышения АД, в том числе и с «немой» хромаффиномой.
При оценке характера эндокринных нарушений на фоне гиперкатехоламинемии установлено, что повышение АД у больных хромаффиномой зависит не только от уровней адреналина и норадреналина, но и от функциональной активности целого ряда других звеньев эндокринной системы, и прежде всего секреции дезоксикортикостерона, простагландина E2 (ПГE2), альдостерона и активности ренина плазмы (АРП). Гиперкатехоламинемия ведет не только к активации прессорного звена эндокринной системы (АРП, альдостерона, дезоксикортикостерона), но и к угнетению депрессорного – снижению секреции ПГE2, что может существенно влиять на повышение АД при физических нагрузках и в стрессовых ситуациях. Установлено, что у больных со смешанной формой АГ основной причиной поддержания повышенного АД в межприступный период является высокая активность системы ренин-альдостерон-ангиотензин, которая приводит к формированию вторичного гиперальдостеронизма. У всех обследованных больных с этой формой АГ содержание альдостерона в плазме крови было повышенным, а у 90% из них была повышенной и активность ренина плазмы. Вместе с тем у каждого третьего больного с пароксизмальной формой заболевания продукция альдостерона тоже была повышенной, но увеличение АРП отмечалось в редких случаях (p>0,05). Очевидно, что активация системы ренин-альдостерон имеет важное значение в формировании смешанной формы АГ. Выявленные эндокринные нарушения учитывались при проведении пред-операционной подготовки и коррекции остаточной гипертензии в отдаленном послеоперационном периоде.
Анализируя результаты исследований, можно сказать, что в диагностике хромаффинных опухолей неинвазивные методы лучевых исследований обладают высоким уровнем диагностической эффективности. По нашим данным, чувствительность этих методов составила: УЗИ – 87,1 %, КТ – 96,6%, МРТ – 100%, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с метайодбензилгуанидином, меченным 123I (ОФЭКТ с МИБГ-123I), – 96,1%, позитронной эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой с одновременной спиральной компьютерной томографией (ПЭТ/СКТ) – 100%.
УЗИ показало себя скрининговым методом в диагностике хромаффинных опухолей благодаря своей доступности, безопасности и неинвазивности. Метод достоверно эффективен при интраоперационном его использовании. Вместе с тем УЗИ допускает ложноотрицательные результаты (12,9%) в выявлении хромаффином, особенно вненадпочечниковой локализации. Ложноотрицательные результаты УЗИ отмечены при хромаффиномах надпочечников диаметром менее 2,0 см (6 наблюдений) и в случаях их вненадпочечниковой локализации (9 наблюдений).
При подозрении на хромаффинную опухоль (при наличии клинико-лабораторных проявлений или подозрении на «немую» хромаффиному) обязательным исследованием является КТ, которая обладает большей чувствительностью, чем УЗИ, в выявлении надпочечниковых и вненадпочечниковых хромаффином. Достоверным преимуществом спиральной КТ является возможность выявлять патологические образования надпочечников размерами от 1 см и больше, а также уточнять топографо-анатомическое расположение опухоли с окружающими органами и сосудами. Хромаффинные опухоли при КТ лоцировались в виде округлых образований средним размером 4,97±2,02 см, четкими ровными контурами, без визуализации собственной ткани надпочечника, выраженной капсулой и неоднородной эхоструктурой из-за наличия участков некроза и кальцификации.
Анализ структурных характеристик хромаффином при КТ позволил установить, что для них характерна плотность 38,78±3,46 ед. Hu (p<0,05), которая после внутривенного введения контрастного препарата омнипака достоверно повышалась до 50,62±2,50 ед. Hu (p<0,05).
Установлено, что комбинация УЗИ с КТ повышает чувствительность этих методик до 97,8% и специфичность до 100% в выявлении хромаффинных опухолей, не уступающих таковым показателям при МРТ, и позволяет выделить их как обязательные методы диагностики.
Остальные неинвазивные (ОФЭКТ с МИБГ-123I, ПЭТ/СКТ) и инвазивные (ангиографические, пункционная трепан-биопсия) методы являются дополнительными. Их применение определяется в каждом конкретном случае индивидуально.
Проведенные исследования позволили установить, что ОФЭКТ с МИБГ-123I показана при: 1) подозрении на вненадпочечниковую локализацию хромаффиномы; 2) исключении метастазирования феохромобластомы; 3) выявлении «немой» хромаффиномы. ОФЭКТ с МИБГ-123I при диагностике хромаффиномы и поиске метастазов в случае ее малигнизации несет ценную диагностическую информацию, не достижимую другими методами исследования. Получение ложноотрицательного результата сцинтиграфии (нет накопления РФП) у больных с «немой» хромаффиномой, а также отсутствие гемодинамических реакций при выполнении трепан-биопсии могут свидетельствовать об отсутствии скрытой катехоламиновой активности опухоли, что важно в планировании не только предоперационной подготовки, но и анестезиологического пособия во время операции.
Использование ОФЭКТ с МИБГ-123I показало не только свою эффективность в топической диагностике вненадпочечниковых хромаффинных опухолей, но и возможность селективного воздействия изотопов в терапевтических целях при лечении неоперабельных первичных злокачественных и метастатических процессов.
Полученные данные о 96,1% чувствительности и 100% специфичности ОФЭКТ с МИБГ-123I в диагностике надпочечниковых и вненадпочечниковых хромаффином, а также метастазов феохромобластомы вполне сопоставимы с 100% чувствительностью и специфичностью ПЭТ/СКТ. Следовательно, ОФЭКТ с МИБГ-123I по своим диагностическим возможностям не уступает ПЭТ/СКТ, а если учесть экономическую сторону и доступность исследования, то необходимость применения последней сводится к индивидуальным случаям.
Инвазивные лучевые методы исследования (ангиографические, пункционная трепан-биопсия) показаны в тех случаях, когда возможности неинвазивных методов исчерпаны или ограничены. Обязательным условием проведения этих исследований является мониторирование гемодинамических показателей с участием анестезиолога в готовности купировать катехоламиновый криз.
Результаты проведенного обследования свидетельствуют, что брюшную аортографию, почечную и надпочечниковую артериографию целесообразно выполнять при подозрении прорастания хромаффиномы в окружающие органы и магистральные сосуды, топической диагностике вненадпочечниковой феохромоцитомы и исключении реноваскулярной причины АГ. Эмболизация артериальных сосудов, кровоснабжающих злокачественную нерезектабельную опухоль, позволяет в отдельных случаях уменьшить ее размеры и снизить выраженность клинических проявлений. Нижняя каваграфия при больших хромаффиномах правого надпочечника, с признаками компрессии нижней полой вены, позволила подтвердить или исключить ее прорастание опухолью с наличием в ней опухолевых тромбов. Селективная надпочечниковая флебография с забором проб крови на катехоламины информативна для оценки функциональной активности опухоли, подозрительной на «немую» хромаффиному. Поэтажный забор крови из нижней полой вены явился важным звеном в поиске вненадпочечниковой хромаффиномы путем оценки проб крови, забранной на катехоламины.
Для дифференциальной диагностики хромаффином с злокачественными опухолями (диаметром более 5 см, неоднородной структурой, очагами некроза) с целью дооперационной морфологической верификации диагноза, а также выявления «немой» хромаффиномы эффективна пункционная трепанационная биопсия под ультразвуковым навигационным контролем. Результаты пункционной трепан-биопсии новообразований показали 100% чувствительность в диагностике хромаффинных опухолей.
Анализ преимуществ и недостатков лабораторно-инструментальных методов диагностики хромаффинных опухолей позволил нам уточнить показания к их применению в каждом конкретном случае. Обобщая ранее приведенные клинические проявления хромаффинных опухолей, а также чувствительность лабораторных и инструментальных исследований нами разработан алгоритм их диагностики и лечения.
Особенности морфологических изменений хромаффинных опухолей. Морфологические исследования хромаффинных опухолей как завершающий этап диагностики позволили получить важные данные для лучшего понимания сути изменений в опухоли, протекающих с выраженной функциональной активностью или злокачественным ростом, что способствовало прогнозированию результатов лечения и планированию реабилитационных мероприятий.
Установлено, что при локализации опухоли в надпочечнике доброкачественная хромаффинома диагностирована в 129 (85,4%) случаях, злокачественная – в 4 (2,6%), композитная – в 3 (2%), ганглионеврома – в 2 (1,3%), симпатобластома – в 1 (0,7%), ганглионейробластома – в 1 (0,7%). При вненадпочечниковой локализации доброкачественная хромаффинома выявлена в 8 (5,2%) наблюдениях, злокачественная – в 1 (0,7%), ганглионеврома – в 1 (0,7%), ганглионейробластома злокачественная с отдаленными метастазами – в 1 (0,7%).
Отмечено, что анатомические структуры, из которых происходили опухоли, представлены хромаффинной тканью и имели общее эмбриологическое происхождение, почему и оправдан термин «хромаффинома». Подобное название исключает терминологическую путаницу как в медицинской литературе, так и в практической деятельности врачей.
По типу гистологического строения на основании соотношения стромы и паренхимы установлены хромаффиномы солидного (59%), альвеолярного (9%), трабекулярного (5,1%), дискомплексированного (20,5%) и смешанного (6,4%) типов.
Поиск особенностей гистологического строения хромаффинных опухолей, возможно влияющих на характер АГ, привел нас к клинико-морфологическому сопоставлению, выявившему определенную корреляционную связь между характером цитоплазмы клеток опухоли и формой АД. Хромаффиномы больных с пароксизмальной формой АГ в 72,7% случаев состояли из клеток с темной и светло-темноклеточной цитоплазмой (r=0,89, p<0,01). Хромаффинные опухоли пациентов со смешанной формой АГ в 62,5% наблюдений состояли из клеток со светлой цитоплазмой (r=0,86, p<0,01). У больных с нормальным АД опухоли (преимущественно «немые» хромаффиномы) в 85,7% содержали клетки с темной цитоплазмой (r=0,92, p<0,01). Установлена положительная связь между частотой обнаружения опухолей светлоклеточного строения, наличием отечности стромы, белкового выпота в межклеточном веществе и числом выявленных больных со смешанной формой АГ.
Анализ данных световой микроскопии и ультраструктурных особенностей хромаффином позволил заключить, что светлоклеточные опухоли обладают более высокой функциональной активностью. В этих клетках меньше катехоламинов депонируется в гранулах, а происходит постоянное их выделение в межклеточное вещество путем диффузии через мембрану клетки. Об этом свидетельствует отек стромы, пропитанной катехоламинами вокруг этих клеток. Следовательно, постоянное выделение в кровоток больших количеств катехол-аминов и приводил к смешанной форме АГ. Преимущественно темноклеточное строение хромаффином у больных с пароксизмальной формой АГ и без нее (у пациентов с «немой» хромаффиномой) свидетельствует о депонировании катехоламинов в секреторных гранулах. Спонтанный выброс катехоламинов из этих гранул и объясняет пароксизмальный характер АГ, развивающийся у больных с этими опухолями.
Иммуногистохимическое исследование во всех случаях показало интенсивную экспрессию опухолевых клеток, что являлось определяющим маркером хромаффинной опухоли. Трудности дифференциальной морфологической диагностики хромаффинном разрешались использованием современных иммуногистохимических методик с моноклональными антителами к хромогранину А и синаптофизину.
Наличие морфологических признаков злокачественности хромаффином у 38 (25,2%) из 151 прооперированных больных (атипичные митозы, выраженный клеточно-ядерный полиморфизм, инвазия опухолевыми клетками капсулы опухоли, ангиоинвазия и т.д.) предполагало риск развития раннего рецидива опухоли либо появление отдаленных метастазов. Однако при оценке отдаленных результатов установлено, что только лишь у 6 (4%) оперированных пациентов отмечалось метастазирование с развитием неблагоприятного исхода заболевания. Морфологические исследования хромаффином в полной мере подтвердили ранее проведенные в клинике исследования что абсолютными признаками злокачественной хромаффиномы (феохромобластомы) является документация метастазов в те анатомические области, где в норме не выявляется параганглионарная ткань, или местная инвазия опухоли в прилежащие органы. Опухоли только лишь с морфологическими признаками злокачественного роста без отдаленного метастазирования и без прорастания в прилежащие органы считали хромаффиномой с морфологическими признаками злокачественного роста (пограничную с биологическим потенциалом злокачественности).
Проведенные, в том числе оригинальные, гистологические и иммуногистохимические исследования отобранных надпочечниковых и вненадпочечниковых хромаффином с выраженными морфологическими признаками злокачественности позволили установить критерии прогноза метастазирования злокачественной хромаффиномы: наличие крупных клеточных гнезд или диффузного типа их роста (>10% объема); центральных (в центре клеточных гнезд), сливающихся или обширных очагов некроза; высокой клеточности; клеточного мономорфизма; веретенообразных клеток; фигур митоза (>3 на 10 полей зрения); атипических фигур митоза; прорастания в окружающую жировую клетчатку, капсулу, сосуды; выраженного клеточного полиморфизма; ядерной гиперхромазии. При сумме баллов ниже 4 опухоль расценивали как доброкачественную; от 4 до 8 баллов – определили хромаффиному как пограничную с биологическим потенциалом малигнизации (риск местного рецидива опухоли при ее неполном удалении); более 8 баллов – высокий потенциал малигнизации (прогнозируется метастазирование или местный рецидив в отдаленном послеоперационном периоде). Сопоставление полученных данных коррелировало с отдаленными результатами (p<0,05), метастазирование и летальный исход заболевания в течение 2,5 лет возник у всех больных с суммой баллов более 8. При сумме баллов 4 рецидив хромаффиномы мочевого пузыря развился лишь у одного пациента.
Иммуногистохимические исследования подтвердили гистологические результаты и позволили установить маркеры агрессивного поведения (возможность рецидива или метастазирования) в группах больных суммой балов более 4: индекс Ki-67, регистрирующий высокую долю пролиферирующих опухолевых клеток более 4–6%; низкая плотность распределения сустентакулярных клеток, экспрессирующих протеин S-100; экспрессия тенасцина в опухолевых клетках; уменьшение равномерности и плотности распределения маркера эндотелия сосудов CD34 в опухоли (p<0,05).
Таким образом, иммуногистохимическое исследование выполняли у пациентов с хромаффиномами, которые по шкале PASS имели более 4 баллов, что позволяло достоверно прогнозировать риск метастазирования или рецидивирования опухоли и планировать больным адъювантную химиотерапию и лечение радиоактивным метайодбензилгуанидином, меченным 123I, вызывающим деструкцию опухолевой хромаффинной ткани.
Особенности предоперационной подготовки, хирургического лечения и непосредственные результаты оперативных вмешательств при хромаффинных опухолях. Качество предоперационной подготовки обеспечивало успешность хирургического вмешательства, анестезиологического пособия и раннего послеоперационного периода. Специальное изучение выраженности нарушений сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных с пароксизмальной и смешанной формами АГ, а также «немой» хромаффиномой под контролем электрокардиографии, интегральной реографии тела, суточного мониторирования АД и Холтеровского мониторирования сердечного ритма, эхокардиографии свидетельствовало о наличии разной степени выраженности хронической сердечной недостаточности у 88,9% (по классификации NYHA). Так, у 1/2 пациентов с пароксизмальной формой АГ отмечались признаки умеренной сердечно-сосудистой недостаточности, в то время как у 1/3 больных со смешанной формой АГ преобладали признаки выраженной, а у 2/3 – умеренной сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. У больных «немой» хромаффиномой значимых признаков сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности не выявлено. Следует отметить, что у 66,4% больных анестезиологический риск (по классификации ASA) выполнения оперативного вмешательства составил IV балла, что указывало на противопоказание к выполнению планового оперативного вмешательства. Принципы проведения предоперационной подготовки заключаются не только в устранении кризового течения АГ, ишемических нарушений миокарда и нормализации АД, ЧСС, сердечного ритма, но и устранении сердечно-легочной недостаточности с повышением резервных возможностей со стороны сердечной мышцы, коррекции метаболических и гормональных нарушений, санации хронических очагов инфекции, предупреждения развития острой надпочечниковой недостаточности. В результате все больные с хронической сердечной недостаточностью после проведения пред-операционной подготовки со снижением анестезиологического риска до III баллов (по ASA) были оперированы.
Пациенты со смешанной формой АГ оставались длительное время резистентны к проводимой медикаментозной подготовке, поэтому преждевременное оперативное вмешательство по удалению хромаффинной опухоли при неустраненной сердечно-сосудистой и легочной недостаточности у больных этой категории опасны развитием осложнений (инфаркта миокарда или отека легких), особенно при эндовидеохирургических операциях. Такие пациенты нуждались в более длительной (не менее 6–8 недель) медикаментозной подготовке не только -адреноблокаторами (кардура до 8 мг/сут), но и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторами кальциевых каналов. Необходимость лечения этими препаратами обусловлена, в том числе, и характером эндокринных изменений вследствие активации катехоламинами системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При этом в некоторых случаях удавалось достигнуть лишь нижней границы нормы исследуемых показателей, что свидетельствовало о сохранении умеренных признаков сердечной недостаточности.
Больным хромаффиномой с пароксизмальной формой АГ для устранения признаков сердечно-легочной недостаточности и нормализации сердечного ритма, артериального давления достаточно применения -адреноблокаторов (кардура 3–5 мг/сут), нередко в сочетании с -адреноблокаторами в течение 2 недель предоперационной подготовки. Показатели ударного и сердечного индексов (УИ, СИ), коэффициента резерва (КР), отражающие выраженность сердечной недостаточности, стабилизировались за это время практически до нормальных показателей. Наряду с этим восстановление показателей напряженности дыхания (ПНД) и гемодинамической обеспеченности тканей (ПГО) с понижением коэффициента дыхательных изменений (КДИ) свидетельствовали об устранении дыхательной недостаточности.
Отсутствие у больных с «немой» хромаффиномой признаков сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности, нормальные показатели АД и сердечного ритма не требовали проведения кардиотропной терапии. Этим больным перед операцией в течение 5–7 дней проведена упреждающая специфическая терапия -адреноблокаторами (кардура 2–3 мг/сут) при выявлении скрытой катехоламиновой активности (накопление МИБГ-123I в опухоли, умеренное повышение метанефрина, норметанефрина в плазме и моче). При отсутствии последней больные с «немой» хромаффиномой не нуждались в специфической предоперационной подготовке.
Полученные данные позволили уточнить, что проведение медикаментозной предоперационной подготовки показано всем больным с артериальной гипертензией или повышением катехоламинов в моче, а также пациентам с «немой» хромаффиномой, у которых имеются скрытые признаки катехоламиновой активности. В целом схему предоперационной подготовки и дозы препаратов выбирали индивидуально, с учетом тяжести основного и сопутствующих заболеваний пациента. Прием -адреноблокаторов явился обязательным у 98% больных, -адреноблокаторов – у 68% и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторов кальциевых каналов – у 34%. Проводимая терапия дополнялась назначением транквилизаторов.
При устранении водно-электролитных нарушений особое внимание обращалось на нормализацию калиевого обмена. У эмоционально лабильных пациентов для создания психического покоя и нормализации сна использовали транквилизаторы и снотворные препараты.
На сегодняшний день своевременное применение специфических инъекционных медикаментозных средств (прежде всего -адреноблокаторов, нитропрепаратов) позволяет купировать состояние «неуправляемой» гемодинамики и провести плановую операцию в «холодном» периоде. Случаи неэффективного медикаментозного лечения затянувшегося гиперкатехоламинового криза в течение 3–4 часов опасны развитием «неуправляемой» гемодинамики и требуют неотложного оперативного вмешательства (удаление хромаффиномы).
Развитие острого отека легких у больных во время удаления опухоли и в послеоперационный период прогнозировали до операции при установлении сердечного индекса менее 2,8 л/ (мин/м2) и коэффициента резерва менее 0,8 усл.ед., особенно у лиц с хромаффиномой с нормальным дооперационным АД (p<0,05), а также планировали предоперационную подготовку, что обеспечило снижение частоты этого осложнения в 4 раза.
Успех хирургического вмешательства при удалении хромаффинной опухоли во многом зависел как от качества проведенной предоперационной подготовки, так и от адекватного анестезиологического обеспечения. При прогнозировании сложного течения анестезии применялся инвазивный мониторинговый контроль показателей центральной гемодинамики в режиме реального времени (через датчик, установленный в лучевой артерии с регистрацией данных на мониторе «Simens SC 7000» или при помощи аппарата «Piccoplus») с оценкой преднагрузки, сократительной способности миокарда, развития отека легких, гиповолемии. Такой подход позволил своевременно контролировать колебания центральной гемодинамики и изменения в системе дыхания на этапах удаления множественных вненадпочечниковых параганглиом и заблаговременно коррегировать возникающие нарушения.
Оперативное вмешательство, как открытое, так и закрытое (эндовидеохирургическое), явилось единственным способом лечения больных хромаффиномой. Особое значение при удалении хромаффином наряду с адекватной анестезией придавали выбору рационального оперативного доступа, обеспечивающего: 1) быстрый доступ к центральной вене надпочечника; 2) полное удаление хромаффиномы с оставшейся частью надпочечника без повреждения капсулы опухоли.
Анализ частоты и характера развившихся осложнений у пациентов при применении традиционных доступов показал, что среди опасных осложнений преобладало кровотечение в зоне операции (объем кровопотери не более 650±154 мл). Чаще всего, у 15 (9,9%) из 151 оперированных больных, оно возникало при удалении хромаффиномы надпочечников, размеры которых превышали 5 см. Средний размер опухоли надпочечника, затрудняющий ее удаление из-за развития кровотечения, составил 8,2±2,6 см. Преимущественно кровотечения отмечались при поясничном (у 5 из 40 больных) и абдоминальном (у 5 из 17 пациентов) доступах вследствие повреждения надпочечниковых артериальных сосудов, почечных сосудов, селезенки и ветвей селезеночной вены. Это было обусловлено неудовлетворительными параметрами этих доступов: глубоким расположением надпочечника, острым углом наклона оси операционного действия, ограничивающим визуализацию области операции. Применение в клинике с 1981 года торакофренотомии в X межреберье улучшило возможности выполнения операции при хромаффиномах надпочечника и способствовало снижению повреждения сосудистых структур и развитию кровотечений, которые отмечались лишь у 4 из 71 больных (объем кровопотери не превышал 150±85 мл).
В послеоперационном периоде осложнения после открытых оперативных вмешательств отмечались чаще всего в виде инфекционно-гнойного процесса в области раны у 10 (6,6%) больных, преимущественно после люмботомии (у 6 из 40 больных). После эндовидеохирургических операций нагноение раны отмечено в 0,7% случаев. Легочные осложнения у 14 (9,3%) пациентов преобладали после торакофренотомии, однако они быстро разрешались на фоне консервативного лечения.
Оценивая динамику послеоперационных осложнений, нами установлено, что инфекционно-гнойные и легочные осложнения – 5,9 и 8,6% случаев соответственно – чаще всего отмечались при использовании травматичных люмботомических доступов.
Острая надпочечниковая недостаточность отмечалась в 7,3% случаях и купировалась согласно разработанной нами схеме заместительной глюкокортикоидной терапии.
Общая летальность у больных с хромаффиномой составила 5,3% (8 больных). За последние 10 лет летальный исход развился лишь в 1 (0,7%) случае при удалении «немой» хромаффиномы в связи с развившейся острой левожелудочковой недостаточностью и отеком легких.
Установлено, что при синхронной двусторонней локализации хромаффином в надпочечниках целесообразна тотальная двусторонняя адреналэктомия с последующей заместительной гормональной терапией. При асинхронном развитии хромаффином сначала в одном, а затем в другом надпочечниках показана адреналэктомия с соответствующей стороны (выбор доступа определялся индивидуально как при односторонней опухоли).
Критический анализ результатов оперативных вмешательств, проведенные проспективные исследования по обоснованию объема, длительности и эффективности предоперационной подготовки больных с хромаффиномой с учетом характера АГ и ее осложнений позволили нам статистически достоверно (p<0,05) уменьшить число развития нарушений центральной гемодинамики и дыхательных расстройств как во время операции, так и в раннем послеоперационном периоде. Во многом этому способствовало использование у больных хромаффиномой наряду с открытыми операциями эндовидеохирургических вмешательств, которые применены в 52,8% случаев.
Проведенные специальные топографо-анатомические исследования позволили выделить ряд критериев, обеспечивающих дифференцированный подход к выбору открытого и эндовидеохирургического доступа у конкретного больного с хромаффинной опухолью. Разработанная и апробированная математическая формула, учитывающая установленные критерии, позволила значительно снизить (в 6 раз) число осложнений оперативных вмешательств. Необходимость в конверсии при эндовидеохирургических вмешательствах возникла только в 3,6% случаев.
Анализ оперативных вмешательств позволил установить, что торакофренотомия в X межреберье предпочтительна по сравнению с другими традиционными (открытыми) доступами, так как обеспечивает лучшие условия подхода к центральной вене надпочечника, особенно при размере опухоли более 5 см в диаметре. Эндовидеохирургические технологии для оперативных вмешательств на надпочечниках позволили улучшить результаты адреналэктомии, однако данные доступы целесообразнее применять при размерах хромаффином (в том числе «немых») менее 5 см в диаметре, отсутствии признаков ее озлокачествления и выраженных гемодинамических нарушений. В случае развития сердечно-легочных осложнений при этих вмешательствах целесообразен своевременный переход к открытой операции.
При локализации хромаффинной опухоли в забрюшинном пространстве или брюшной полости, а также двусторонней локализации в надпочечниках целесообразна верхняя срединная лапаротомия. Установлено, что локализация вненадпочечниковых хромаффином в паравертебральной области не исключает возможности их удаления эндовидеохирургическим способом.
Проведенные исследования по изучению состояния центральной гемодинамики и функции внешнего дыхания у больных после удаления хромаффином свидетельствуют об эффективности предоперационной подготовки и адекватности анестезиологического обеспечения оперативного вмешательства. Стабилизация АД в ближайшем послеоперационном периоде на безопасном уровне достигалась как гиперволемической гемоделюцией, так и применением адреномиметиков. Как правило, если гипотензия была кратковременной, то обычно дозу адреномиметиков удавалось снизить достаточно быстро (в пределах нескольких часов). При достаточно резком снижении разовой производительности сердца, обусловленной относительно низким уровнем циркулирующих катехоламинов, даже при отсутствии клинически явных признаков недостаточности кровообращения, ЦВД было значительно повышено (до 25–30 см вод. ст.). В таких случаях продолжали инфузию дофамина (3–8 мкг/кгмин) и небольших доз нитроглицерина (30–50 мкг/мин) в течение от нескольких часов до одних-двух суток, избегая резких перепадов артериального давления и тахикардии. В последующем подключали глюкозо-калиево-инсулиновую смесь, сердечные гликозиды и другие препараты, улучшающие сократительную способность миокарда. Продолжали мониторинг гемодинамики и газообмена, осуществлявшийся в операционной, до полной стабилизации состояния больного.
При удалении обоих надпочечников по поводу хромаффином в связи с хронической надпочечниковой недостаточностью назначали постоянную заместительную гормональную терапию по принятой схеме. При переводе в палату ОРИТ до истечения первых суток после операции назначали еще 300мг солу-кортефа в виде непрерывной инфузии с помощью инфузомата; в течение 2 суток вводили еще 300 мг препарата; на 3-и сутки дозу парентерального солу-кортефа уменьшали до 200 мг, а на 4-е сутки до 100 мг. С 5-х суток после операции переходили на пероральный прием кортизона ацетата по 50 мг или кортефа по 15 мг 2 раза в сутки. Коррекция минералокортикоидной недостаточности проводили приемом кортинефа по 0,1 мг в сутки. В дальнейшем поддерживающую дозу лекарственных средств подбирали с учетом стабильности гемодинамики и гормональных показателей.
Отдаленные результаты оперативных вмешательств при хромаффинных новообразованиях. Эффективность хирургического лечения у больных в отдаленном послеоперационном периоде оценивали по регрессу АГ и нейровегетативных проявлений и исходу заболевания при злокачественных хромаффиномах. Применение современных гистологических и иммуногистохимических методик подтвердило у 145 (96%) из 151 оперированных больных доброкачественную хромаффиному и у 6 (4%) – злокачественную хромаффиному с метастазами в печень, кости, забрюшинные лимфоузлы.
Изучение отдаленных результатов лечения осуществлено 121 больному после удаления хромаффиномы (79,6% от всех обследованных) в сроки до 25 лет: от 1 до 5 лет после оперативного вмешательства имелись сведения об 96,7% больных, в сроки от 6 до 10 – 61,9%, в сроки от 11 до 15 – 53,7%, в сроки от 16 до 20 – 28,1% и более 21 года – 19,8%. Обследование больных проводилось в одних случаях стационарно, в других – амбулаторно, с оформлением формализованных анкет-опросников, позволяющих оценить объективные сведения о больном после удаления катехоламинсекретирующей опухоли. В различные сроки после операции умерло 19 человек. Вследствие прогрессирования злокачественного процесса в сроки от 1 до 29 месяцев умерло 6 больных: в 4 случаях феохромобластома надпочечника метастазировала в печень и в позвоночник, в 1 наблюдении злокачественная параганглиома органа Цукеркандля метастазировала в парааортальные лимфоузлы и диафрагму и еще в 1 – злокачественная хромаффинома мочевого пузыря рецидивировала с метастазированием в лопатку. Остальные 13 пациентов, регулярно наблюдавшиеся нами и лечившиеся периодически стационарно у терапевтов по поводу сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, умерли в отдаленном послеоперационном периоде от причин, не связанных с рецидивом или метастазированием хромаффиномы.
Проведенная с этих позиций оценка отдаленных результатов хирургического лечения больных с доброкачественными хромаффинными опухолями позволила нам в целом отметить хорошие результаты. Установлено, что у всех больных после операции исчезли прежние гипертонические кризы, как правило, существенно снизилось артериальное давление начиная со 2–5-х суток после операции и не превышало 140 и 90 мм рт.ст. Отмечалась быстрая регрессия всех метаболических и гиперадренергических симптомов, нормализовался углеводный обмен, полностью восстановилась трудоспособность. Однако с увеличением времени, прошедшего после операции, у части пациентов имелось повышенное АД. Сроки появления АГ после устранения гиперкатехоламинемии были разными: в одних случаях повышенное АД отмечалось сразу после операции, а в других его рецидив возникал в ближайшие годы, составив в среднем 5,4±3,4 года.
Стойкая нормализация АД наступила у 64,3% больных, у остальных 35,7% выявлена АГ, которая сохранялась сразу после операции или рецидивировала в последующем. Сохранение или появление высокого АД в отдаленные сроки после операции выявлено у больных, имевших различный характер АГ до удаления хромаффиномы. Высокое АД в отдаленные сроки отмечено у 2/3 лиц, имевших до операции смешанную форму АГ, и у 1/3 пациентов –пароксизмальную. Оценка послеоперационной АГ позволила установить, что у 20% больных она носила постоянный характер и отмечалась у пациентов, которые до операции имели смешанную форму АГ. В 15,7% случаях послеоперационное повышение АД носило транзиторный характер и встречалось, как правило, у больных с дооперационной пароксизмальной АГ. Постоянная АГ протекала на цифрах 160–190/100–110 мм рт. ст. Транзиторная АГ появлялась чаще после психоэмоционального напряжения и физических нагрузок, иногда без видимых причин. Уровень АД у этих больных повышался до 160–180/90–110 мм рт. ст. Во всех случаях АГ протекала значительно благоприятнее, чем до операции, при этом АД хорошо коррегировалось обычными медикаментозными средствами (конкор, моноприл, энап, эгилок).
Выявлено, что сохранение или рецидивирование АГ отмечалось у пациентов, которые на момент оперативного вмешательства находились в зрелом возрасте. При этом возраст больных с постоянной послеоперационной АГ (20%) при удалении хромаффиномы был ближе к пожилому – 58,80±2,07 лет, в отличие от пациентов с транзиторной АГ (15,7%) – 44,75±3,89 лет. Следует отметить, что средний возраст больных на момент удаления хромаффиномы, у которых в послеоперационном периоде АД оставалось нормальным (при сроках наблюдения от 1 до 26 лет, в среднем 10,50±5,16), составил 34,75±3,27 лет. Следовательно, между группами получено статистически значимое различие по возрасту на момент операции (p<0,05), которое объясняет причины сохранения или рецидивирования АГ в отдаленном послеоперационном периоде. Полученные данные свидетельствуют, что развитие хромаффиномы у больных в возрасте после 44,75±3,89 лет отмечалось, как правило, на фоне гипертонической болезни или ее гормональная активность способствовала эссенциализации АГ. У пациентов с постоянной АГ после операции, длительность гипертонической болезни до манифестации хромаффиномы составила 13,60±3,27 лет (p<0,05).
Наряду с этим установлено, что для пациентов с пароксизмальной и смешанной формами АГ, у которых после удаления хромаффиномы АД полностью нормализовалось, гипертензионный анамнез от манифестации хромаффинной опухоли до ее удаления составил 5,37±3,30 лет.
Следовательно, причины сохранения или рецидивирования АГ после удаления хромаффинных опухолей не связаны с неадекватным объемом оперативных вмешательств или рецидивированием заболевания. Установлено, что причины АГ в отдаленном послеоперационном периоде в 35,7% случаев обусловлены длительностью повышенного АД до удаления хромаффиномы у пациентов зрелого возраста, эндокринно-обменными и сердечно-сосудистыми нарушениями, которые приводили к эссенциализации АГ. Преобладание прессорных гормонов над депрессорными приводило к ремоделированию сердечно-сосудистой системы. Это способствовало развитию диастолической дисфункции левого желудочка, обусловленной нарушением релаксации миокарда и возрастанием роли систолы предсердий в его наполнении.
Анализ результатов проведенных исследований позволил выделить ряд значимых клинико-лабораторных и инструментальных признаков, определяемых до операции с учетом морфологического строения опухоли, обеспечивающих прогноз сохранения или рецидивирования АГ в отдаленный послеоперационный период. К ним отнесли: возраст больных хромаффиномой на момент операции старше 44,75±3,89 лет; длительность гипертензионного анамнеза до удаления хромаффинной опухоли более 5,37±3,30 лет; повышенные уровни альдостерона плазмы и активности ренина; светлоклеточное строение хромаффиномы; повышение среднесуточного диастолического АД более 89,28±3,82 мм рт.ст.
Выявление у больного всех отягчающих критериев риска позволяло прогнозировать развитие АГ в послеоперационном периоде с точностью до 95% (p<0,05). Предположение стойкой АГ вследствие исходной гипертонической болезни до развития хромаффиномы или необратимой эссенциализации АГ на фоне гиперкатехоламинемии после удаления опухоли (с учетом определенных патогенетических факторов ее формирования) позволяло рекомендовать больным постоянную комбинированную терапию гипотензивными препаратами, ведущими из которых являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Прогнозирование обратимой эссенциализации АГ в послеоперационный период, диктовало необходимость профилактической терапии только ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антогонистами ангиотензиновых рецепторов II типа в течение 1–2 лет с целью блокирования порочного круга формирования повышенного АД на уровне юкстагломерулярного аппарата почек и ангиотензиновых рецепторов.
Оценка качества жизни у больных, оперированных в клинике по поводу хромаффиномы, за последние 8 лет осуществлена при помощи анкеты-опросника SF-36. Анкетирование проводилось до операции и в отдаленный послеоперационный период: через 1, 3, 5 и 8 лет. Изучение полученных результатов позволило установить, что до оперативного лечения у больных с хромаффинными опухолями отмечалось выраженное снижение качества жизни. При оценке по шкалам установлено, что пациенты оценивали свое общее состояние здоровья крайне плохим – 26,25±5,05 балла. При этом преобладание физических (0 баллов) и эмоциональных (17,0±9,33 балла) нарушений (обратная связь: чем меньше показатель, тем больше проблем со здоровьем), по мнению больных, в значительной степени ограничивало их повседневную жизнедеятельность из-за плохого здоровья. Интенсивная боль у больных – 35,75±14,8 балла (обратная связь: чем выше показатель, тем меньше болевые ощущения) – и низкая жизнеспособность – 33,75±6,28 балла (прямая связь: чем выше показатель, тем выше жизненный тонус) – способствовали развитию у пациентов с хромаффиномой до операции депрессии и невротических состояний, так как их психическое здоровье оценивалось пониженным – 43,0±4,29 балла. После удаления хромаффинной опухоли в отдаленный послеоперационный период отмечалось значимое повышение всех параметров качества жизни (p<0,05). Вместе с тем нами установлено, что такой параметр качества жизни, как социальное функционирование – уровень взаимоотношений пациента со своими друзьями, родственниками, коллегами по работе, не изменился, остался на уровне 50 баллов (p>0,05). Примечательно, что и в контрольной группе этот показатель составил 48,67±1,13 балла. Очевидно, что социальное функционирование у российских граждан меньше, чем у европейских, а применительно к больным с хромаффиномой этот показатель вообще не влияет на качество жизни.
Повышение качества жизни больных после удаления хромаффинной опухоли наряду с оценкой отдаленных результатов лечения на основе объективных сведений о больном подтверждает эффективность применяемого нами программного подхода в диагностике и хирургическом лечении хромаффинных новообразований.
Таким образом, проведенные исследования позволили разработать и обосновать концепцию комплексного использования современных методов исследования, оценить их информативность при хромаффинных опухолях и разработать рациональный алгоритм обследования больных применительно к современным технологиям в хирургии. Полученные данные были использованы для обоснования показаний к предоперационной подготовке и хирургическому лечению больных этой группы, определению варианта оперативного вмешательства, разработке и внедрению в практику новых технологий оперирования при хромаффиномах, прогнозированию исхода заболевания. В целом это способствовало решению проблемы лечения больных с доброкачественными и злокачественными хромаффинными опухолями надпочечниковой и вненадпочечниковой локализации.
ВЫВОДЫ
1. Проявление хромаффинных опухолей в 90,1% случаев позволяет заподозрить их по характерному клиническому течению артериальной гипертензии в виде пароксизмальной – 53,3% и смешанной – 36,8% форм в сочетании с нейровегетативными нарушениями и сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе. Несмотря на отсутствие специфических симптомов у 9,9% больных хромаффиномой, скрытое течение заболевания не исключает риска развития осложнений на этапах обследования и лечения.
2. Лабораторная диагностика хромаффином должна основываться на скрининге повышенной экскреции с мочой катехоламинов, выявляемых при обследовании больных с пароксизмальной и смешанной формами артериальной гипертензии с чувствительностью 78 и 82,1% соответственно. Отсутствие повышения уровня катехоламинов мочи при характерных проявлениях хромаффинной опухоли или скрытом ее течении без артериальной гипертензии требует исследования в крови концентрации метанефрина и норметанефрина, демонстрирующих гормональную активность опухоли с чувствительностью 100 и 95,8% соответственно.
3. Оценка возможностей современных лучевых исследований в диагностике хромаффинных опухолей показала, что чувствительность УЗИ составляет 87,1 %, КТ – 96,6%, МРТ – 100%, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с МИБГ-123I – 96,1%, ПЭТ/СКТ – 100%. Обязательными методами диагностики хромаффином являются УЗИ и КТ, комплексное выполнение которых повышает их чувствительность до 97,8%, сопоставимую с таковой при МРТ. Определение плотности опухоли 38,78±3,46 ед. Hu и ее повышения до 50,62±2,50 ед. Hu при использовании контрастных средств свидетельствует о 100% специфичности КТ в выявлении хромаффином.
4. Сцинтиграфия с МИБГ-123I в виде однофотонной эмиссионной компьютерной томографии является важной частью диагностического алгоритма, не уступает ПЭТ/СКТ с 18-фтордезоксиглюкозой в обследовании больных с хромаффинными опухолями и несет ценную диагностическую информацию, не достижимую другими методами исследования. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с МИБГ-123I обладает 100% специфичностью при диагностике вненадпочечниковой локализации и метастазов злокачественного процесса, а также позволяет определить «немую» хромаффиному со скрытой функциональной активностью, что важно в планировании не только предоперационной подготовки, но и анестезиологического пособия во время операции.
5. Трудности выявления неинвазивными методами вненадпочечниковой хромаффиномы, необходимость исключения реноваскулярной причины артериальной гипертензии и прорастания опухоли в окружающие органы и магистральные сосуды допускают выполнение брюшной аортографии, почечной и надпочечниковой артериографии. Больные с хромаффиномой правого надпочечника, обусловливающей компрессию нижней полой вены, нуждаются в нижней каваграфии для исключения ее прорастания и наличия в ней опухолевых тромбов. Раздельный забор проб крови из зон «интереса» на катехоламины при селективной венографии позволяет выявить или исключить вненадпочечниковую и «немую» хромаффинную опухоль.
6. Пункционная трепан-биопсия под ультразвуковым навигационным контролем и гистологическим исследованием забранного материала является информативным методом морфологической верификации «немой» хромаффиномы и злокачественной опухоли (более 5 см в диаметре) до операции для принятия тактических решений при лечении больных и прогноза заболевания.
7. Осложненное течение хромаффином с развитием разной степени выраженности хронической сердечной недостаточности у 88,9% больных (по NYHA), среди которых в 66,4% случаев установлен анестезиологический риск IV балла (по ASA), диктует проведение патогенетически обоснованной предоперационной медикаментозной подготовки. Больные хромаффиномой, проявляющейся артериальной гипертензией или повышением уровня катехоламинов в моче, а также лица с «немой» хромаффиномой, имеющей скрытую функциональную активность, нуждаются в гипотензивной терапии до нормализации артериального давления, компенсации нарушений сердечно-сосудистой и дыхательной систем со снижением анестезиологического риска до III баллов, устранении метаболических нарушений. Пациенты с функционально-неактивной «немой» хромаффиномой не требуют специальной предоперационной подготовки.
8. Операция при надпочечниковой локализации хромаффиномы сводится к удалению опухоли вместе с оставшейся частью надпочечника. Органосохраняющие вмешательства, в том числе и при двусторонней локализации процесса в надпочечниках, недопустимы из-за опасности рецидива. Лапаротомия показана при вненадпочечниковой хромаффиноме забрюшинного пространства или брюшной полости, а также двусторонней локализации в надпочечниках. Торакофренотомия обоснована при размере опухоли более 5 см в диаметре, признаках ее злокачественного роста, а также выраженных гемодинамических нарушениях в анамнезе (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, ангиоретинопатия и т.д.).
9. Модифицированные варианты эндовидеохирургических вмешательств на надпочечниках показаны при хромаффиномах диаметром менее 5 см, отсутствии признаков ее озлокачествления и выраженных гемодинамических нарушений. При локализации хромаффиномы в правом надпочечнике целесообразна лапароскопическая адреналэктомия, в левом – ретроперитонеоскопическая. Паравертебральное расположение вненадпочечниковой хромаффиномы не исключает возможности ее удаления эндовидеохирургическим способом.
10. Морфологическое заключение о злокачественности хромаффином должно основываться на оценке гистологических признаков малигнизации
опухолей с учетом балльной шкалы PASS и исследования иммуногисто-химических маркеров, обеспечивающих адекватный подход к диагностике и прогнозированию клинического течения заболевания. Иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител (Ki-67, белка S-100, тенасцина, CD34) должно выполняться у пациентов с хромаффиномами при 4 и более баллах малигнизации по шкале PASS, что позволило определить истинную злокачественность опухоли в 4% случаев вместо 25,2%. При трудностях дифференциальной диагностики определяющими иммуногистохимическими маркерами хромаффиномы от рака коры надпочечника является экспрессия клетками опухоли хромогранина А и синаптофизина.
11. Причины сохранения или эссенциализации артериальной гипертензии в 35,7% случаев после удаления хромаффином в отдаленном послеоперационном периоде не связаны с оперативным вмешательством, а обусловлены длительностью повышенного АД до манифестации опухолевого процесса у пациентов зрелого возраста, эндокринно-обменными и сердечно-сосудистыми нарушениями. Преобладание прессорных гормонов над депрессорными приводит к ремоделированию сердечно-сосудистой системы, обусловливает развитие диастолической дисфункции левого желудочка вследствие нарушения релаксации миокарда и возрастания роли систолы предсердий в его наполнении.
12. Рациональное использование разработанных диагностического и лечебного алгоритмов обеспечило достоверное снижение количества интраоперационных осложнений с 13,2 до 4,2%, послеоперационных – с 16,5 до 2,1%, летальности – с 4,6 до 0,7% (p<0,05) при высоком качестве жизни пациентов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Характерные пароксизмы артериальной гипертензии, сопровождающиеся нейровегетативными проявлениями (головной болью, сердцебиением, потливостью, слабостью, покраснением лица, повышением температуры тела, ознобом, полиурией, ухудшением зрения), трудно коррегируемые обычными гипотензивными препаратами, позволяют выделить больных в группу риска наличия хромаффинной опухоли. При эпизодах сочетанного развития некоторых нейровегетативных признаков (головной боли, слабости, сердцебиении, бледности кожного покрова, боли в животе или поясничной области, тремора, полиурии) без повышения артериального давления необходимо целенаправленное исключение хромаффиномы.
2. Больные группы риска нуждаются в скрининговом исследовании уровней адреналина и норадреналина в суточной моче или после гипертонического криза. Пациенты с характерными клиническими проявлениями хромаффиномы и без повышения катехоламинов мочи, а также с подозрением на хромаффинную опухоль без артериальной гипертензии (особенно «немую») в плане дифференциальной диагностики требуют определения в крови концентрации метанефрина и норметанефрина.
3. УЗИ является лишь скрининговой методикой в диагностике хромаффином надпочечников, которое должно обязательно дополняться КТ. Выявление опухоли с высокой плотностью 38,78±3,46 ед. Hu и ее повышения при использовании контрастных средств свидетельствует о хромаффиноме.
4. Выполнение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с МИБГ-123I показано при подозрении на «немую» хромаффиному и определении ее функциональной активности, вненадпочечниковую локализацию опухоли или метастазов злокачественного процесса.
5. Проведение пункционной трепан-биопсии и ангиографических исследований оправдано при недостаточной информативности неинвазивных методов с обязательным условием проведения их под мониторированием гемодинамических показателей с участием анестезиолога, готового купировать гиперкатехоламиновый криз. Пункционная трепан-биопсия опухоли под ультразвуковым навигационным контролем целесообразна при подозрении на «немую» хромаффиному диаметром более 5 см без функциональной активности, а также для дифференциальной диагностики со злокачественными опухолями с целью дооперационной морфологической верификации диагноза, определения предоперационной подготовки и варианта оперативного вмешательства.
6. Брюшная аортография, почечная и надпочечниковая артериографии используются для топической диагностики вненадпочечниковой хромаффиномы, исключения реноваскулярной причины артериальной гипертензии и инвазии большой опухоли (более 10 см) в окружающие органы и магистральные сосуды. Нижняя каваграфия показана при больших хромаффиномах правого надпочечника, с признаками компрессии нижней полой вены, для исключения ее прорастания и наличия в ней опухолевых тромбов. Селективная венография позволяет осуществить раздельный забор проб крови из зон интереса на катехоламины с целью выявления вненадпочечниковых хромаффинных опухолей и диагностики «немых» опухолей надпочечников. Эмболизация артериальных сосудов, кровоснабжающих новообразование, допустима в комплексном лечении (химио- и радиотерапия) злокачественных нерезектабельных хромаффином.
7. Предоперационная медикаментозная подготовка осуществляется всем больным с артериальной гипертензией или повышением уровней катехоламинов в моче и пациентам с «немой» хромаффиномой, у которых имеются скрытые признаки катехоламиновой активности. Пациенты со смешанной формой артериальной гипертензии нуждаются в более длительной (не менее 6–8 недель) медикаментозной подготовке не только - и -адреноблокаторами, но и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторами кальциевых каналов. Больным хромаффиномой с пароксизмальной формой артериальной гипертензии для нормализации сердечного ритма, артериального давления, устранения признаков сердечно-легочной недостаточности достаточно применение -адреноблокаторов, нередко в сочетании с -адреноблокаторами, в течение 2 недель предоперационной подготовки. Больные с «немой» хромаффиномой, у которых получен ложноотрицательный результат сцинтиграфии, а также нет гемодинамических реакций при выполнении трепан-биопсии или ангиографии, при нормальных показателях катехоламинов мочи, а также метанефрина плазмы после этих исследований, расцениваются как функционально-неактивные и не нуждаются в специфической предоперационной подготовке.
8. Оптимальным открытым доступом для удаления хромаффиномы надпочечника является торакофренотомия в X межреберье, обеспечивающая лучшие условия подхода к центральной вене, особенно при размере опухоли более 5 см в диаметре, признаках ее злокачественного роста, а также выраженных гемодинамических нарушениях в анамнезе. Эндовидеохирургические вмешательства на надпочечниках показаны при размерах хромаффином менее 5 см в диаметре, отсутствии признаков ее озлокачествления и выраженных гемодинамических нарушений (в том числе осложнений артериальной гипертензии в анамнезе – острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, ангиоретинопатия) при условии проведения предоперационной подготовки - и -адреноблокаторами. При локализации хромаффиномы в забрюшинном пространстве или брюшной полости, а также двусторонней локализации в надпочечниках целесообразна верхняя срединная лапаротомия.
9. При трудностях, возникающих во время операции в выявлении хромаффиномы левого надпочечника, располагающейся глубоко в воротах почки, и короткой центральной вены правого надпочечника, а также вненадпочечниковой локализации опухоли, оправдано применение интраоперационного ультразвукового исследования, особенно при эндовидеохирургических вмешательствах. При риске развития сердечно-легочных осложнений при этих операциях целесообразен ранний переход к открытому оперативному вмешательству.
10. Иммуногистохимические исследования показаны в случаях затруднения дифференциальной морфологической диагностики между хромаффиномой и раком коры надпочечника, а также выявления злокачественности процесса. Выявление экспрессии клетками опухоли хромогранина А, синаптофизина свидетельствует о хромаффинной природе опухоли. При оценке злокачественности хромаффином необходимо учитывать критерии шкалы PASS: при сумме баллов ниже 4 – опухоль доброкачественная; от 4 до 8 баллов – хромаффинома определяется как пограничная с биологическим потенциалом малигнизации (риск местного рецидива опухоли при ее неполном удалении); более 8 баллов – высокий потенциал малигнизации (прогнозируется метастазирование или местный рецидив в отдаленный послеоперационный период).
Истинная злокачественность хромаффином у пациентов с опухолями, которые по шкале PASS имеют более 4 баллов малигнизации, определяется на основании иммуногистохимического исследования: определения индекса Ki-67, регистрирующего высокую долю пролиферирующих опухолевых клеток (более 4–6%); низкой плотности распределения сустентакулярных клеток, экспрессирующих протеин S-100; экспрессии тенасцина в опухолевых клетках; уменьшения равномерности и плотности распределения маркера эндотелия сосудов CD34 в опухоли.
11. При прогнозируемом риске метастазирования или рецидивирования опухоли показана адъювантная химиотерапия и лечение радиоактивным мета-йодбензилгуанидином, меченным 123I, вызывающим деструкцию опухолевой хромаффинной ткани.
12. Прогнозирование сохранения или рецидивирования артериальной гипертензии после удаления хромаффиномы проводится на основании анализа установленных клинико-лабораторных и инструментальных критериев: возраст больных на момент операции старше 44,75±3,89 лет; длительность гипертензионного анамнеза до удаления хромаффиномы более 5,37±3,30 лет; повышенные уровни альдостерона и активности ренина крови, светлоклеточное строение хромаффиномы, повышение среднесуточного диастолического АД более 89,28±3,82 мм рт.ст. Интегральная оценка этих параметров обеспечивается благодаря разработанной математической модели.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Майстренко Н.А. Современные аспекты хирургии надпочечников / Н.А. Майстренко, А.Г. Вавилов, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко // Хирургия. – 2000. - № 5. – С.21 – 26.
- Вавилов А.Г. Хирургия надпочечников : рук. для врачей / А.Г. Вавилов, В.С. Довганюк, С.А. Калашников … П.Н. Ромащенко, С.В. Сомов. – М. : Медицина, 2000. – 215 с.
- Майстренко Н.А. Эволюция хирургических подходов к больным с новообразованиями надпочечников / Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, Н.Ф. Фомин, П.Н. Ромащенко // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всерос. конгр. эндокринологов. – СПб., 2001. – С. 503.
- Фомин Н.Ф. О критериях объективной оценки качественных и количественных характеристик доступа при эндовидеохирургических вмешательствах / Н.Ф. Фомин, Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко, В.С. Довганюк // Теория и практика прикладных анатомических исследований в хирургии: материалы Всерос. науч. конф. – СПб., 2001. – С. 141 – 142.
- Майстренко Н.А. Клинико-анатомическое обоснование доступов и техники эндовидеохирургической адреналэктомии / Н.А. Майстренко, Н.Ф. Фомин, П.Н. Ромащенко, В.С. Довганюк // Вестн. хирургии. – 2002. – Т.161, № 3. – С. 21 – 28.
- Майстренко Н.А. «Гормонально-неактивные» опухоли надпочечников / Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, Н.Ф. Фомин, П.Н. Ромащенко. – СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2001. – 171 с.
- Довганюк В.С. Эндоскопическая адреналэктомия: дифференцированный подход при выборе доступа / В.С. Довганюк, Н.А. Майстренко, Ю.Н. Сухопара, А.Л. Андреев, П.Н. Ромащенко // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Смоленск, 2002. – С. 139 – 140.
- Ромащенко П.Н. Стадийность морфологических изменений в надпочечниках у больных синдромом минералокортицизма / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко, С.А. Калашников, В.С. Довганюк // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Смоленск, 2002. – С. 347 – 348.
- Сухопара Ю.Н. Первый опыт торакоскопической трансдиафрагмальной адреналэктомии / Ю.Н. Сухопара, Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Смоленск, 2002. – С. 392 – 393.
- Вавилов А.Г. Универсальный метод диагностики и коррекции надпочечниковой недостаточности после адреналэктомии / А.Г. Вавилов, Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Смоленск, 2002. – С. 82 – 83.
- Довганюк В.С. Совершенствование хирургических технологий в лечении больных с новообразованиями надпочечников / В.С. Довганюк, Н.А. Майстренко, Ю.Н. Сухопара, П.Н. Ромащенко // Материалы 20 съезда хирургов Украины. – Тернополь, 2002. – Т.2. – С.480 – 482.
- [Майстренко Н.А.] Клиника, диагностика и общие принципы лечения новообразований надпочечников / [Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко] // Щетинин В.В., Майстренко Н.А., Егиев В.Н. Новообразования надпочечников / В.В. Щетинин, Н.А. Майстренко, В.Н. Егиев. – М. : Медпрактика – М, 2002. – Гл. 5. – С. 64 – 139.
- [Майстренко Н.А.] Обоснование и методические аспекты операций на надпочечниках / [Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко, В.С. Довганюк] // Щетинин В.В., Майстренко Н.А., Егиев В.Н. Новообразования надпочечников / В.В. Щетинин, Н.А. Майстренко, В.Н. Егиев. – М. : Медпрактика – М, 2002. – Гл. 6. – С. 140 – 160.
- Майстренко Н.А. Ангиографические методики в диагностике новообразований надпочечников / Н.А. Майстренко, В.К. Рыжков, П.Н. Ромащенко, … // Материалы Невского радиологического форума: из будущего в настоящее. – СПб, 2003. – С. 210 – 211.
- Правосудов В.В. Дифференциальная лучевая диагностика опухолей надпочечников / В.В. Правосудов, В.М. Черемисин, И.Г. Пчелин, … П.Н. Ромащенко // Материалы Невского радиологического форума: из будущего в настоящее. – СПб, 2003. – С. 217 – 219.
- Майстренко Н.А. Принципы реабилитации больных после адреналэктомии / Н.А. Майстренко, В.С. Давганюк, П.Н. Ромащенко // Всерос. науч.-практ. конф. “Клиническая эндокринология – достижения и перспективы”. – СПб., 2003. – С. 328 – 329.
- Майстренко Н.А. Первый опыт адреналэктомии путем торакоскопической френотомии / Н.А. Майстренко, Ю.Н. Сухопара, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко // Вестн. хирургии. – 2003. – Т.162, № 1. – С.122.
- Довганюк В.С. Эндовидеохирургия надпочечников : рук. для врачей / В.С. Довганюк, Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко, Ю.Н. Сухопара. – СПб. : ЭЛБИ-СПб., 2003. – 143 с.
- Ромащенко П.Н. «Немые» феохромоцитомы / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко, О.В. Пащенко, В.С. Довганюк, С.М. Маркин // Вестн. хирургии. – 2004. – Т.163, № 3. – С. 22 – 27.
- Майстренко Н.А. Методические аспекты операций на надпочечниках / Н.А. Майстренко, Ю.Н. Сухопара, П.Н. Ромащенко // Хирургическая эндокринология : рук. – СПб. : Питер, 2004. – С. 610 – 640.
- Калашников С.А. Эмбриология, анатомия, топография и функциональная морфология надпочечников / С.А. Калашников, П.Н. Ромащенко // Хирургическая эндокринология : рук. – СПб. : Питер, 2004. – С. 465– 485.
- Калинин А.П. Синдром минералокортицизма / А.П. Калинин, Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко // Хирургическая эндокринология : рук. – СПб. : Питер, 2004. – С. 492 – 532.
- Майстренко Н.А. Ангиографические методики в диагностике заболеваний надпочечников / Н.А. Майстренко, В.К. Рыжков, П.Н. Ромащенко, В.С. Довганюк, А.С. Прядко, С.М. Маркин // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Ярославль, 2004. – С. 165 – 167.
- Майстренко Н.А. Первый опыт одномоментного проведения спиральной компьютерной и позитронно-эмиссионной томографии в диагностике метастатического поражения надпочечников / Н.А. Майстренко, Г.Е. Труфанов, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко, И.В. Бойков // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Ярославль, 2004. – С. 168 – 170.
- Ромащенко П.Н. Диагностика и лечение больных «немой» феохромоцитомой / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, А.С. Прядко, С.М. Маркин // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Ярославль, 2004. – С. 224 – 227.
- Ромащенко П.Н. Прогнозирование эффективности хирургического лечения хромаффином / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, С.М. Маркин // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2005. – № 1 (13), прилож. – С. 373.
- Майстренко Н.А. Трудности и ошибки диагностики и лечения новообразований надпочечников / Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Рязань, 2005. – С. 219 – 223.
- Ромащенко П.Н. Хромаффинома: достижения и упущения / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко, С.М. Маркин // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Рязань, 2005. – С. 295 – 299.
- Майстренко Н.А. Диагностика и лечение хромаффином / Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко, А.С. Прядко, Л.Ф. Веденеева, С.М. Маркин // Вестн. хирургии. – 2005. – Т.164, № 4. – С. 31 – 41.
- Maystrenko N.A. Results of endovideosurgical interferences on adrenals / N.A. Maystrenko, P.N. Romashchenko, V.S. Dovganuk, S.M. Markin // Abstracts of IX international euroasian congress of surgery and gastroenterology. – Baku, 2006. – P. 234 – 234.
- Maystrenko N.A. Tumors of adrenals: contemporary approaches in diagnostics and treatment / N.A. Maystrenko, V.S. Dovganuk, P.N. Romashchenko // Abstracts of IX international euroasian congress of surgery and gastroenterology. – Baku, 2006. – P. 235 – 235.
- Ромащенко П.Н., Майстренко Н.А. Ближайшие результаты лечения больных с хирургическими заболеваниями надпочечников / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко // Стационарозамещающие технологии. Амбулатор. хирургия. – 2006. - № 2 (22). – С. 26 – 34.
- Майстренко Н.А. Модель преподавания эндокринной хирургии / Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: материалы V Всерос. конгр. эндокринологов. – М., 2006. – С. 749.
- Майстренко Н.А. Тактические и технические аспекты эндовидеохирургии надпочечников с позиций отдаленных результатов / Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко, В.С. Довганюк, С.М. Маркин // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: материалы V Всерос. конгр. эндокринологов. – М., 2006. – С. 448.
- Майстренко Н.А. Комплексный подход в диагностике и хирургическом лечении новообразований надпочечников / Н.А. Майстренко, В.С. Довганюк, П.Н. Ромащенко // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. – Киев, 2006. – С. 118 – 119.
- Майстренко Н.А. Прогнозирование эффективности хирургического лечения хромаффином / Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко, В.С. Довганюк, С.М. Маркин // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологии. – Киев, 2006. – С. 140 – 141.
- Ромащенко П.Н. Современные алгоритмы диагностики и лечения больных хирургическими заболеваниями надпочечников / П.Н. Ромащенко // Хирургия (Баку). – 2006. – № 4 (8). – С. 36 – 48.
- Полякова Г.А. Современные морфологические технологии в прогнозировании исхода заболевания после хирургического лечения больных злокачественными хромаффиномами / Г.А. Полякова, П.Н. Ромащенко, Л.Е. Гуревич // Стационарозамещающие технологии. Амбулатор. хирургия. – 2007. – № 2 (26). – С. 4 – 10.
- Майстренко Н.А. Клинические проявления хромаффином / Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко // Майстренко Н.А. Хромаффинные опухоли / Н.А. Майстренко. – СПб. : Наука, 2007. – Гл. 4. – С. 82 – 109.
- Ромащенко П.Н. Лабораторные и инструментальные методы исследовании в диагностике хромаффинных опухолей и оценке состояния больных / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко // Майстренко Н.А. Хромаффинные опухоли / Н.А. Майстренко. – СПб. : Наука, 2007. – Гл. 5. – С. 110 – 134.
- Майстренко Н.А. Особенности хирургического лечения и непосредственные результаты оперативных вмешательств при хромаффинных опухолях / Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко // Майстренко Н.А. Хромаффинные опухоли / Н.А. Майстренко. – СПб. : Наука, 2007. – Гл. 6. – С. 135 – 192.
- Ромащенко П.Н. Отдаленные результаты оперативных вмешательств при хромаффиномах / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко // Майстренко Н.А. Хромаффинные опухоли / Н.А. Майстренко. – СПб. : Наука, 2007. – Гл. 7. – С. 193 – 217.
- Ромащенко П.Н. Хирургическое лечение надпочечниковой феохромоцитомы и вненадпочечниковых параганглиом / П.Н. Ромащенко, Н.А. Майстренко, А.В. Суховецкий, С.М. Маркин // Вестн. хирургии. – 2006. – Т.165, № 3. – С. 114 – 115.
- Полякова Г.А. Морфологические маркеры злокачественности феохромоцитом: сравнительное изучение метастазирующих, неметастазирующих и рецидивирующих опухолей / Г.А. Полякова, П.Н. Ромащенко, С.А. Калашников // Клиническая морфология новообразований эндокринных желез: материалы II науч. конф. – М., 2007. – С. 137 – 141.
- Ромащенко П.Н. Клинико-морфологические критерии злокачественности феохромоцитом / П.Н. Ромащенко, Г.А. Полякова, Л.Е. Гуревич // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Саранск, 2007. – С. 198 – 201.
- Прядко А.С. Обоснование хирургических вмешательств при заболеваниях надпочечников / А.С. Прядко, П.Н. Ромащенко, Л.Ф. Веденеева // Актуальные проблемы реформирования здравоохранения на современном этапе. – СПб., 2006. – С. 136 – 140.
- Майстренко Н.А. Оптимизация применения диагностических и лечебных технологий у больных с хромаффинными опухолями / Н.А. Майстренко, П.Н. Ромащенко, В.С. Довганюк, С.М. Маркин, М.В. Лысанюк // Медицинский академический журнал. – 2007. – Т.7, № 3, прилож. 10. – С. 114 – 115.
