Особенности рака и гиперпластических процессов эндометрия в сочетании с миомой матки
На правах рукописи
МУНТЯН АЛИСА БОРИСОВНА
Особенности рака и гиперпластических процессов эндометрия в сочетании с миомой матки
14. 00. 14 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Томск 2007
Работа выполнена в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Коломиец Л.А.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Сидоров С.В.
доктор медицинских наук, профессор Кох Л.И.
Ведущая организация – Российский онкологический научный центр Российской Академии медицинских наук им. Н.Н. Блохина, г. Москва
Защита диссертации состоится _________2007 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.001.32.01 при Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, по адресу: 634001, г. Томск, переулок Кооперативный, 5
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН
Автореферат разослан «___» _____________2007г.
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.
Актуальность. Рак тела матки занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4-6,5% (Чиссов В.И., 1999) и первое место среди опухолей женских половых органов. За последнее десятилетие заболеваемость раком эндометрия среди онкологической патологии женской репродуктивной системы возросла с 18,6% до 27,6% (Аршафян Л.А., Новикова Е.Г., 2001г.).
Согласно данным отечественных авторов, частота сочетания рака эндометрия и миомы матки по данным операционного материала колеблется от 16,2% до 64% (Бохман Я.В., 1989г.,, Мезинова Н.Н. с соавт., 1985г.,43,51,136, Линёва О.И., 2002, Сидорова И.С., 2002г., Koshiyama M. et al., 2001). Исследование эндометрия у больных, оперированных по поводу миомы матки показало, что железистая гиперплазия эндометрия обнаруживается в 4-62,5%, полипы эндометрия – в 10-15,6%, атипическая гиперплазия – у 10-12,7%, аденомиоз – у 7,55%, рак эндометрия в 0,7-7 % случаев (Бохман Я.В., 1989г., Мезинова Н.Н. с соавт., 1985г., Сидорова И.С., 2002г., Вишневская Е.Е., 2002г, Берштейн Л.М., 2004г.).
В 75% случаев рак эндометрия развивается в постменопаузе, однако в последнее время прослеживается тенденция увеличения числа заболевших раком эндометрия женщин в перименопаузе, из них у 5% женщин в возрасте до 40 лет (Урманчеева А.Ф. с соавт, 2001г.). Отмечается возрастание выявления рака эндометрия от 1,1% у больных миомой матки, оперированных в репродуктивном возрасте, до 13,4-13,9% оперированных в постменопаузе (Сидорова И.С., 2002г.). Поэтому, по мнению ряда учёных, не регрессирующая в постменопаузе миома матки может выступать в роли «маркёра онкогинекологической патологии» (Сидорова И.С., 2002г., Вишневская Е.Е., 2002, Bohman Ya.V., 1988, Studzinski Z. et al., 2000).
Некоторые исследователи утверждают, что чаще всего рак эндометрия развивается у больных с миомой матки с мало- и бессимптомным её течением (Савельева Г.М. с соавт., 1981,Бохиан Я.В., 1985г., Мезинова Н.Н., 1985г.), другие - что риск развития рака эндометрия не зависит от размеров опухоли (Сидорова И.С., 2002г.). По данным операционного материала в 8,2% случаев бессимптомного течения миомы матки обнаруживаются атипическая гиперплазия и рак эндометрия (Мезинова Н.Н., 1985г.).
Большинство проведенных исследований показали, что для женщин, предрасположенных к развитию предраковых процессов и рака эндометрия, характерно наличие эндокринно-обменных нарушений: бесплодия, ановуляторных маточных кровотечений, ожирения, гиперлипидемии, гиперинсулинемии, сахарного диабета (Серов В.Н., 1981г., Бохман Я.В., 1989г., Мезинова Н.Н., 1985г., Бутрова С.А., 2000г., Бахидзе Е.В., Чепик О.Ф., 2002г., Артымук Н.В., Магарилл Ю.А., 2004г., Kistner R.W., 1976, Studzinski Z., Branika D., 1999). Синдром эндокринно-обменных нарушений (метаболический синдром) является одним из проявлений гормонального дисбаланса при I патогенетическом варианте рака эндометрия, а также фоном для развития пролиферативных процессов в эндометрии (Вихляева Е.М., 2000г.).
Несмотря на то, что миома матки традиционно рассматривается как доброкачественная опухоль женской половой сферы, она, так же как и пролиферативные процессы в эндометрии, сопровождается рядом эндокринно-метаболических сдвигов, а пик её заболеваемости приходится на перименопаузальный возраст (Бохман Я.В., 1985,1989гг., Мезинова Н.Н., 1985г., Савитский Г.А., 1999, Вихляева Е.М., 2000г., Гаврилов А.С., Мерекина Л.И., 2002г.).
По данным многих авторов, наличие у больных с гиперпластическими процессами эндометрия миомы матки сопровождается увеличением частоты дисфункциональных маточных кровотечений, функциональных кист и поликистоза яичников (Тихомиров А.Л., 1998, Хмельницкий О.К. 1999г., Гаврилов А.С., Мерекина Л.И., 2002г., Вихляева Е.М., Вишневская Е.Е., 2002г., Сидорова И.С., 2002г., 2000г., Берштейн Л.М., 2004г., Jongen V.H., Sluijmer A.V., 2002,), а сочетание таких факторов как миома матки и поздняя менопауза увеличивает риск развития рака эндометрия в 2 раза (Мезинова Н.Н., 1985г., Сидорова И.С., 2002г.).
Несмотря на патогенетическую неоднородность гиперпластических процессов и рака эндометрия, доказанную роль эстрогенов не только в их развитии, но и миомы матки, высокий удельный вес сочетанной патологии эндо- и миометрия, практически отсутствуют данные об особенностях клиники, системной и локальной гормонемии, синтеза эстрогенов тканями-мишенями, рецепторного статуса при сочетании гиперпластических процессов эндометрия и миомы матки.
Изучение особенностей сочетанной патологии эндо- и миометрия представляет интерес не только с точки зрения выявления возможных общих патогенетических моментов, но и в плане выявления объективных критериев онкологического риска у этих больных.
Целью исследования явилось изучение клинических, биохимических и гормональных особенностей у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки.
Задачи исследования:
- Выявить клинические особенности у больных раком и гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки;
- Изучить гормональный профиль и рецепторный статус у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки;
- Оценить уровень ароматазной активности в эндометрии у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки;
- Разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки.
Научная новизна. Впервые показано, что при раке эндометрия миома матки чаще выявлялась в постменопаузе, чем в репродуктивном и перименопаузальном периодах. Менометроррагия встречалась чаще у больных раком эндометрия с миомой матки пери- и постменопаузального периодов, а бессимптомное течение рака эндометрия - у больных репродуктивного периода. У больных с гиперпластическими процессами эндометрия с миомой матки бессимптомное течение чаще наблюдалось в постменопаузе.
Впервые показано, что наличие миомы матки при раке эндометрия сопровождалось увеличением частоты встречаемости ожирения, в том числе III-IV степеней, заболеваний вен нижних конечностей, а при железистой гиперплазии – артериальной гипертензии.
Выявлено, что наличие миомы матки при раке эндометрия сопровождалось повышением уровня эстрона и снижением уровня эстрадиола и индекса свободных эстрогенов сыворотки крови в системном кровотоке, причём уровень эстрона в локальном кровотоке был выше, а уровень глобулина, связывающего половые стероиды – ниже, по сравнению с системным кровотоком.
Впервые показано, что уровень ароматазной активности в опухолевой ткани зависел от наличия миомы матки у больных раком эндометрия репродуктивного периода, причём, он был выше при выявлении миомы матки в возрастной период от 30 до 40 лет, и ниже - при выявлении миомы в возрасте старше 40 лет. У больных раком эндометрия с миомой матки, находившихся в постменопаузе, уровень активности фермента был взаимосвязан с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, сыворотки крови.
Впервые показано, что высокая ароматазная активность в ткани миоматозных узлов не зависела от морфологического состояния эндометрия.
Показано, что у больных раком эндометрия рецепторный фенотип ER+PR- встречался статистически значимо чаще в группе без миомы (43%), чем в группе с миомой матки (19%, p=0,05). Выявлена взаимосвязь уровня рецепторов эстрогенов в нормальном и гиперплазированном эндометрии при миоме матки с размерами матки. Показано, что активность ароматазы при раке и атипической гиперплазии эндометрия коррелировала с уровнем рецепторов эстрогенов, а при железистой гиперплазии – с уровнем рецепторов прогестерона.
Впервые разработана математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами и миомой матки с учётом наиболее значимых показателей: возраст, индекс массы тела, ширина матки, объём матки, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови. Специфичность модели - 87 %, чувствительность – 85 %.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные позволяют расширить представление о роли показателей системного и локального гормонального гомеостаза, рецепторного статуса и эндокринно-обменных нарушений в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия в сочетании с миомой матки. Выявленные закономерности позволили обосновать новые подходы к использованию объективных критериев формирования групп онкологического риска и разработать математическую модель прогноза развития рака эндометрия с чувствительностью – 87 %, специфичностью – 85 %.
Результаты исследования позволили выявить особенности течения рака эндометрия с миомой матки в различные возрастные периоды. При выявлении миомы матки в период постменопаузы, наличии эндокринно-обменных нарушений, заболеваний вен нижних конечностей, гепатобилиарной системы необходимо проведение морфологического исследования эндометрия с целью своевременного выявления рака этой локализации. Результаты исследования внедрены в работу ГУ НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН, гинекологического отделения МЛПМУ родильного дома №4, отделения онкогинекологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Клиническими особенностями сочетания рака эндометрия и миомы матки являются высокая частота менометроррагий, проявлений эндокринно-обменного синдрома, большая выраженность изменений в липидном спектре сыворотки крови, высокий уровень эстрона и низкий – эстрадиола и глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови, по сравнению с больными без миомы матки.
- Сочетание рака эндометрия и миомы матки в репродуктивном периоде, сопровождается усилением синтеза эстрогенов в опухоли за счёт фермента ароматазы, особенно при выявлении миомы матки в возрасте от 30 до 40 лет. У больных раком эндометрия постменопаузального периода наличие миомы матки не сопровождается достоверным повышением активности ароматазы в опухоли, однако, её уровень взаимосвязан с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, в сыворотке крови и уровнем рецепторов эстрогенов.
- Использование прогностически наиболее значимых клинико-анамнестических показателей, таких как возраст, значение индекса свободных эстрогенов, возраст выявления миомы матки, значение индекса массы тела, степень ожирения, наличие патологии гепатобилиарной системы позволяет определить риск развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с миомой матки.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях молодых учёных (г. Томск, 2004, 2006 гг.); Межрегиональная научно-практическая конференция « Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, г. Ленинск-Кузнецкий, 21-22 апреля 2005г. «Современная схема метаболизма эстрогенов у больных с гиперпластическими процессами на фоне миомы матки», ESGO 14th biennial meeting: Istanbul, Turkey, September 25-29, 2005 - Стендовые доклады: «The activity of enzymes of estrogen metabolic pathway: relation with stage, grade and hystological subtype» и « Potential use of aromatase inhibitors in the treatment of endometrial cancer».
Публикации. Основные результаты исследования опубликованы в 17 печатных работах. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ комплексного лечения резектабельных форм рака эндометрия» № 2005130582/14 (034277) от 17.10.2006 г.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 98 источников отечественной и 111 зарубежной литературы.
Материал и методы исследования
В работу включены результаты исследования 252 женщин, обратившихся на консультативный прием и находившихся на стационарном лечении в онкогинекологическом отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, с 2002 по 2006 год.
В соответствии с Международной классификацией морфологического состояния эндометрия, основанной на структурных и цитологических изменениях эндометрия (ВОЗ, 1994) и международной классификацией рака эндометрия FIGO (ВОЗ, 1992) и TNM (ВОЗ, 2002) было сформировано IV клинических группы: I группа – больные раком эндометрия (79 человек); II группа – больные с простой и комплексной гиперплазией эндометрия (82 человека); III группа – 18 больных с простой и комплексной атипической гиперплазией; IV группа – 19 больных с атрофией эндометрия. Группу контроля составили 54 пациентки без патологических изменений эндометрия.
Все больные основных групп и группы контроля в зависимости от наличия миомы матки разделены на две подгруппы: с миомой матки и без миомы матки. Больные, имеющие миому матки, обследованы в соответствии с отраслевым стандартом «Протоколы ведения больных. Общие требования» приказа Минздрава России №303 от 03.08.1999г. с оценкой следующих параметров: размеры матки, локализация узлов относительно толщины маточной стенки (подслизистая, интрамуральная, субсерозная, неуточнённая), размеры миоматозных узлов, наличие осложнений (быстрый рост опухоли, рождающийся подслизистый узел, острое нарушение питания или инфицирование узлов, железодефицитная анемия, бесплодие). Кроме того, учитывался возраст выявления миомы матки.
Обследование больных проводилось по разработанной «Карте комплексного обследования», включающей оценку возраста, общесоматического и гинекологического статуса, анализ сопутствующей гинекологической патологии и экстрагенитальных заболеваний, при раке эндометрия - стадии заболевания, гистотипа, степени дифференцировки и глубины инвазии опухоли в миометрий.
У всех больных проводили эхографию органов малого таза на аппарате сложного сканирования «Aloka SSD 500» с трансабдоминальным (3,5 МГц) и эндовагинальным (5 МГц) конвексными датчиками (Япония). Оценивали следующие биометрические показатели: длина, передне-задний размер, ширина матки, структура миометрия, М-эхо (толщина, структура), структура яичников, состояние фолликулярного аппарата.
Объем матки рассчитывали по стандартной формуле (Ландеховский Ю.Д., 1988):
[(длина(мм)+поперечник(мм)+ширина(мм)]3
Vматки(см3)= _________________________________ 1000
60,79
где: V матки – объём матки,
60,79 – постоянный коэффициент,
1000 – коэффициент пересчёта из мм3 в см3.
Для количественной оценки степени ожирения рассчитывали индекс массы тела, исходя из росто-весовых показателей по формуле (G.Brey, 1978):
Масса тела (кг)
ИМТ (индекс массы тела) = ______________
Рост (м )
Согласно рекомендациям ВОЗ, показатель в диапазоне 20-24,9 кг/м расценивался как соответствие веса норме; 25-27 кг/м - избыточная масса тела, 27-30,9 кг/м - ожирение I-II степени, свыше 31 кг/м - ожирение III-IV степени.
Соотношение больных в зависимости от наличия миомы матки в изучаемых группах представлено в табл. 1.
Наиболее часто миома матки встречалась у больных с железистой гиперплазией эндометрия – у 68 из 82 женщин (83%). У больных раком эндометрия миома матки выявлена у 50 из 79 женщин (63%) (р=0,020 при сравнении с группой больных с железистой гиперплазией эндометрия).
Таблица 1.
Соотношение больных в изучаемых подгруппах с миомой и без миомы матки.
| Группы | Больные без миомы маки | Больные с миомой матки | ||
| абс. | % | абс. | % | |
| РЭ | 29 | 37 | 50 | 63 |
| ЖГЭ | 14 | 17 | 68 | 83 |
| АГ | 6 | 33 | 12 | 67 |
| АЭ | 5 | 26 | 14 | 74 |
| Контроль | 13 | 24 | 41 | 76 |
Примечание: РЭ – рак эндометрия; ЖГЭ – железистая гиперплазия эндометрия; АГ– атипическая гиперплазия эндометрия; АЭ – атрофия эндометрия.
Анализ возрастных особенностей в изучаемых группах представлен в табл.2.
Таблица 2.
Средний возраст женщин в исследуемых группах (лет).
| Группы | n | Возраст (М±m) | Р | |
| РЭ | без ММ | 29 | 55,0±10,0 | 0,642 |
| с ММ | 50 | 56,5±7,9 | ||
| ЖГЭ | без ММ | 14 | 50,0±7,2 | 0,083 |
| с ММ | 68 | 47,0±5,6 | ||
| АГ | без ММ | 6 | 47,0±10,0 | 0,083 |
| с ММ | 12 | 49,0±7 | ||
| АЭ | без ММ | 5 | 61,0±9,7 | 1,000 |
| с ММ | 14 | 52,0±8,2 | ||
| Контроль | без ММ | 13 | 39,0±3,5 | 0,553 |
| с ММ | 41 | 46,0±4,8 | ||
Примечание: РЭ – рак эндометрия; ЖГЭ – железистая гиперплазия эндометрия; АГ– атипическая гиперплазия эндометрия; АЭ – атрофия эндометрия, ММ – миома матки. Р – достигнутый уровень значимости различий между подгруппами без миомы и с миомой матки с использованием критерия Манна-Уитни.
Как видно из представленных в таблице данных, средневозрастные показатели в группе контроля и в группах больных с железистой и атипической гиперплазией эндометрия меньше средневозрастного показателя в группе больных раком эндометрия (р<0,001, р<0,001 и р=0,002 соответственно).
Забор материала для морфологического исследования проводился при выполнении гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала или при оперативном вмешательстве. При морфологическом исследовании злокачественных опухолей эндометрия оценивали гистологический тип и степень дифференцировки опухоли, уточняли глубину инвазии опухоли в миометрий и стадию заболевания, а так же состояние маточных труб и яичников. Удельный вес различных морфологических вариантов рака эндометрия представлен на рис. 1.
Как видно, наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом рака эндометрия был умереннодифференцированный, удельный вес которого в подгруппе без миомы матки составил 45%, а в подгруппе с миомой - 34%. Частота встречаемости высокодифференцированной аденокарциномы у больных с миомой матки была примерно в 1,5 раза выше, чем в подгруппе без миомы – 32% и 21% соответственно (р>0,05). Удельный вес низкодифференцированных аденокарциномы эндометрия в обеих группах был примерно одинаков.
Удельный вес редких форм рака эндометрия (железисто-плоскоклеточный, мукоэпидермоидный рак) не превышал 3% в подгруппе без миомы матки и 6% - в подгруппе с миомой матки.
 |  |
| Рис. 1. Особенности морфологических вариантов рака эндометрия у больных без миомы (А) и с миомой матки (В). Примечание: высокодифференцированный рак эндометрия, умереннодифференцированный рак эндометрия, низкодифференцированный рак эндометрия, железисто-плоскоклеточный рак, редкие формы рака эндометрия. | |
Уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов высокой плотности определяли энзимоколориметрическим методом с помощью наборов «Biosub» для холестерина и триглицеридов, и «Fluitest» для липопротеинов очень низкой плотности (С.-Петербург). Холестерин и триглицериды определяли при помощи колориметрического теста.
Кровь для оценки концентрации половых стероидов в локальном маточном кровотоке забирали во время оперативного вмешательства в области восходящей ветви маточной артерии после мобилизации связочного аппарата и сосудистых пучков матки. В сыворотке крови, взятой из локтевой вены и локального маточного кровотока определяли уровень половых стероидных гормонов (эстрона, эстрадиола, прогестерона) и глобулина, связывающего половые стероиды (SSBG) с использованием коммерческих наборов для радиоиммунного и радиометрического анализа фирм “Immunotech” (Чехия) и “DSL” (США).
Индекс свободных эстрогенов рассчитывался по формуле [Сметник,1998]:
[эстрадиол] (нмоль/л)
ИСЭ= ____________________ х 100
[SSBG] (нмоль/л)
Активность ароматазы оценивалась по образованию тяжелой воды из меченного тритием в 1-положении андростендиона (Берштейн Л.М., 1995, Ларионов А.А., 1997). Активность ароматазы выше 7 фмоль андростендиона/мг белка в час расценивалась как высокая.
Уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона определяли традиционным радиолигандным методом.
Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATIATICA 6,0 for Windows. Достоверность различий количественных показателей проверяли при помощи U-критерия Уилкоксона-Манна-Уитни. Качественные признаки сравнивались с помощью точного теста Фишера. Для определения существования функциональных связей между параметрами вычисляли коэффициент корреляции R Спирмана. Построение прогностической модели риска развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии с миомой матки проводилось при помощи программы SPSS 12.0 методом мультиноминальной логистической регрессии на основании выбранной оптимальной совокупности признаков.
Результаты исследования
Изучение особенностей клинического течения гиперпластических процессов и рака эндометрия в сочетании с миомой и без миомы матки показало, что менометроррагия у больных раком эндометрия с миомой матки встречалась чаще в пери- и постменопаузальном периодах (в 83,3% и 86,8% соответственно), чем в репродуктивном периоде (33,3%, р=0,009) (рис.2,3).
 |
| Рис. 2. Частота менометроррагий у больных раком эндометрия с миомой и без миомы матки в различные возрастные периоды. |
 |
| Рис. 3. Частота менометроррагий у больных железистой гиперплазией эндометрия с миомой и без миомы матки в различные возрастные периоды. |
Бессимптомное течение рака эндометрия на фоне миомы матки было чаще в репродуктивном периоде (50%), а гиперпластических процессов - в постменопаузе (22%, р<0,05).
Выявлено, что у больных раком эндометрия миома матки была диагностирована впервые в возрастной период после 40 лет в 87,5% случаев, а у больных железистой гиперплазией и у пациенток без патологических изменений в эндометрии – в 61% (р=0,006) и 52,5% случаев (р<0,001) соответственно. При этом у больных железистой гиперплазией репродуктивного возрастного периода миома матки была выявлена в течение текущего года, либо отмечался её рост в 67,6%, перименопаузального – в 26%, постменопаузального – в 55,6% случаев, а при раке эндометрия – в 67%, 83,3% и 67% случаев соответственно (р=0,048 при межгрупповом сравнении пациенток перименопаузального возрастного периода). Выявлено, что миома матки в 100% случаев сопутствовала гиперплазии эндометрия в постменопаузе.
Частота встречаемости ожирения у больных раком и атипической гиперплазией эндометрия с миомой матки выше, по сравнению с больными без миомы матки (рис.4,5), что может свидетельствовать о существовании единых этиопатогенетических моментов в возникновении гиперпластических процессов, рака эндометрия и миомы матки, а также большей глубине эндокринно-метаболических нарушений у пациенток с сочетанной патологией эндо- и миометрия, что подтверждается данными литературы [Савельева Г.М., 1981г., Бохиан Я.В., 1985г.,Мезинова Н.Н., Вихляева Е.М., 2000г., Бахидзе Е.В., 2002г., 1985г., Kistner R.W., 1976, Studzinski Z., Branika D., 1999].
Анализ частоты артериальной гипертензии показал, что её встречаемость была статистически выше у больных раком эндометрия по сравнению с контрольной группой и у больных с атипической гиперплазией эндометрия, кроме того, удельный вес артериальной гипертензии был выше у больных раком эндометрия с миомой матки по сравнению с больными без миомы. Тенденция к большей частоте встречаемости артериальной гипертензии при наличии миомы матки наблюдалась во всех изучаемых группах, а у больных железистой гиперплазией эндометрия различия были статистически значимыми (38,5% и 46,3%, р<0,05), что свидетельствует, о том, что сосудистый фактор является одним из компонентов гормонально-метаболического синдрома в развития рака эндометрия и формировании миомы матки [Берштейн Л.М., Гамаюнова В.Б., 2000г.].
 |
| Рис. 4. Частота ожирения у больных раком железистой гиперплазией эндометрия и группы контроля с миомой и без миомы матки. |
 |
| Рис. 5. Частота ожирения III-IV степени у больных раком железистой гиперплазией эндометрия и группы контроля с миомой и без миомы матки. |
Удельный вес больных с нарушениями углеводного обмена у больных раком и атипической гиперплазией эндометрия был выше в подгруппе с миомой матки (30% и 9%) по сравнению с больными без миомы (18% и 0% соответственно). Заболевания вен нижних конечностей были отмечены статистически значимо чаще у больных раком эндометрия, по сравнению с группой больных с железистой гиперплазией эндометрия, особенно, при сочетании с миомой матки (р<0,05). Как известно, явления гиперэстрогении, характерные для рака эндометрия, сопровождаются изменением биохимических, реологических свойств крови, желчи, реализующихся в повышении частоты встречаемости патологии гепатобилиарной системы и гиперкоагуляционном синдроме. Кроме того, нарушения функции гепатобилиарной системы могут сопровождаться снижением синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, что также может способствовать усилению явлений гиперэстрогении. В связи с этим, можно предполагать большую степень выраженности гиперкоагуляционного синдрома как следствие большей эстрогенизации у больных раком эндометрия в сочетании с миомой матки (БерштейнЛ.М.,2000, Potischman N., 1996, Sherman M.E., 1997).
Анализ липидного спектра сыворотки крови больных исследуемых групп показал, что дислипидемия была выражена в большей степени при сочетанной патологии эндо- и миометрия, однако статистически значимые различия в зависимости от наличия миомы матки получены лишь при оценке уровня триглицеридов в группе пациенток с железистой гиперплазией эндометрия. Уровень триглицеридов был связан положительной корреляционной связью со степенью ожирения и отрицательной - степенью дифференцировки опухоли (р<0,01) у больных раком эндометрия, что cоответствует данным литературы (Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, Н.Г., 2003г., Артымук Н.В., Магарилл Ю.А., 2004). Возможно, что при более выраженных изменениях в липидном спектре развитие рака эндометрия протекает по I патогенетическому варианту – гормонозависимому (Берштейн Л.М., 2005г.). Таким образом, дислипидемия, как и клинические проявления обменно-эндокринных нарушений, является патогенетически значимым компонентом в развитии как пролиферативных процессов в эндо- метрии, так и в развитии миомы матки (Бохман Я.В., 1989г, Берштейн Л.М., 2003г.).
Анализ состояния репродуктивного здоровья больных изучаемых групп показал, что при железистой гиперплазии эндометрия отмечается наибольшее количество беременностей в анамнезе по сравнению с пациентками без патологических изменений в эндометрии (р<0,05). Хотя, во всех исследуемых группах число беременностей, родов и абортов было выше при наличии миомы матки, статистически значимых различий выявлено не было.
Одними из факторов риска рака эндометрия являются возраст менархе и возраст менопаузы (Мезинова Н.Н., 1985г., Бохман Я.В., 1989г, Сидорова И.С., 2002, Максимов С.Я., 2003г., Берштейн Л.М., 2003г., Маликова Л.В., 2004г.). В анамнезе у больных раком эндометрия с миомой матки тенденция к более позднему становлению менструальной функции была более выражена, при сравнении с больными без миомы матки и с больными других исследуемых групп. Анализ возраста наступления менопаузы у больных изучаемых групп показал, что практически у половины больных раком эндометрия отмечается позднее наступление менопаузы: как у больных с миомой (58,5%), так и у больных без миомы матки (45%).
При изучении частоты встречаемости опухолевидных процессов яичников (гистологическая классификация опухолей яичников ВОЗ, 1996г.) у больных исследуемых групп была выявлена тенденция к более высокой частоте встречаемости функциональных кист у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия, особенно в группе больных раком эндометрия - в 43,5% случаев с миомой и в 32% случаев без миомы матки. Удельный вес бесплодия у больных раком эндометрия составил 13,8%, при этом, частота первичного бесплодия не зависела от наличия или отсутствия миомы матки, что сопоставимо с данными литературы (Мезинова Н.Н., 1985г., Сидорова И.С., 2002). Следовательно, ановуляция, бесплодие и формирование функциональных кист довольно тесно сопряжены с патогенезом как пролиферативных процессов эндометрия, так и миомы матки (Вишневская Е.Е., 2002г., Кулавский В.А., 2002г., Сидорова И.С., 2002г., Берштейн Л.М., 2004г., Новикова Е.Г., 2005г.).
Выявлено, что возраст первичной диагностики миомы матки у больных раком эндометрия статистически не значимо, но отличался (практически на 10 лет) по сравнению с группой больных железистой гиперплазией эндометрия (52,1 лет и 40,1 лет, соответственно) и на 4 года – с группой больных атипической гиперплазией эндометрия (48,3 года, р=0,058). При этом у 87,5% больных раком эндометрия и у 82% больных атипической гиперплазией эндометрия миома матки была диагностирована в возрасте после 40 лет (р<0,05 при сравнении с больными железистой гиперплазией и контролем). У 65,3% больных раком эндометрия возраст выявления миомы матки соответствовал постменопаузальному, а у 82% пациенток с железистой гиперплазией эндометрия миома матки была выявлена в репродуктивном возрастном периоде (р<0,001).
В соответствии с возрастом выявления, длительность анамнеза миомы матки у больных железистой гиперплазией эндометрия была наиболее продолжительной (6,2±5,3 лет), а в группах с атипической гиперплазией и раком эндометрия - наименее продолжительной (3,0±2,8 лет и 4,3±4,1 лет соответственно), что, однако, не отличалось от группы контроля.
Анализ данных, полученных при ультрасонографии органов малого таза и при расчёте показателя объём матки (Ландеховский Ю.Д., 1988г.) статистически значимых различий не выявил (табл. 3), однако, наименьшие его значения выявлены в группе больных раком эндометрия (99,4 ±67,3 мм3), наибольшие – при железистой и атипической гиперплазии эндометрия (174,5 ±105,6мм3 и 151,1 ±106,1мм3 соответственно).
Таблица 3.
Ширина и объём матки у больных исследуемых групп
| Группа | Ширина (мм) | Объём матки (см3) |
| РЭ+ММ | 56,2±19,1 | 99,4 ±67,3 |
| ЖГЭ+ММ | 77,5 ±18,7 | 174,5 ±105,6 |
| АГ+ММ | 72,4 ±19,6 | 151,1 ±106,1 |
| Контроль+ММ | 72,1 ±22,1 | 167,1 ±123,2 |
Примечание: РЭ – рак эндометрия; ЖГЭ – железистая гиперплазия эндометрия; АГ– атипическая гиперплазия эндометрия; АЭ – атрофия эндометрия, ММ – миома матки.
В группе пациенток с миомой матки без патологических изменений в эндометрии объём матки составил 167,1 ±123,2 мм3.
Т.о., для больных раком эндометрия характерны менее длительный анамнез миомы матки, более частое её выявление в пери- и постменопаузальном периодах, наименьшие размеры матки.
У больных раком эндометрия с миомой матки отмечена тенденция к более частому выявлению высокодифференцированного варианта аденокарциномы (52,5%) и удельного веса рака «in situ» и Iа стадий, по сравнению с больными без миомы матки, а II-III стадий – наоборот, ниже, что не противоречит концепции о патогенетической неоднородности рака эндометрия и может свидетельствовать в пользу того, что при миоме матки преимущественным является I патогенетический вариант развития рака эндометрия.
Оценка концентрации половых стероидов в системном и локальном кровотоках показала, что уровень эстрадиола в сыворотке крови у больных раком эндометрия без миомы матки был в 2 раза выше, чем у больных с миомой (р=0,013). У пациенток с железистой гиперплазией эндометрия и в группе контроля выявлены аналогичные тенденции. Оценка частоты гиперэстрадиолемии у больных изучаемых групп показала, что она была наиболее высокой у больных раком эндометрия, находившихся в перименопаузальном (54,5%) и постменопаузальном периодах (72%), а также у пациенток с железистой гиперплазией эндометрия в постменопаузе (60%), что согласуется с данными литературы о роли гиперэстрогенизации в развитии пролиферативных процессов в эндометрии, особенно в пери- и постменопаузальном периодах (Берштейн Л.М., 2000г., Савицкий Г.А., 2000г., Сидорова И.С., 2002г., Вихляева Е.М., 2002г., 2001, Bulun S.E., 1993, 2000, Zeleniuch-Jacquotte A.).
 |  |
| Рис. 6. Удельный вес различных стадий у больных раком эндометрия без миомы (А) и с миомой матки (В). Примечание: рак in situ, I a стадия, I в стадия, II стадия, III стадия. | |
Уровень эстрона сыворотки крови больных раком эндометрия выше при наличии миомы матки, чем у больных без миомы (р=0,040), что, возможно, обусловлено как преобладанием больных перименопаузального и постменопаузального периодов, так и большей тяжестью эндокринно-обменных изменений у больных раком эндометрия с миомой матки. По данным литературы эстрон обладает более низкой гормональной активностью, по сравнению с эстрадиолом, но способен на молекулярном уровне усиливать экспрессию онкогенов и факторов роста (Сидорова И.С., 2002, Сметник В.П., 1995г, Вихляева Е.М., 2000г., Bulun S.E., 1994.). Следовательно, можно предполагать, что у больных с миомой матки с высоким уровнем эстрона вероятность реализации событий по II патогенетическому варианту выше.
Индекс свободных эстрогенов оказался наиболее высоким при раке и железистой гиперплазии эндометрия, причём, у больных раком эндометрия он был выше в подгруппе без миомы матки (р=0,018). Полученные данные не противоречат представлениям о ведущей роли локальных источников синтеза эстрогенов у больных с миомой матки, к числу которых относится и ткань миомы (Вихляева Е.М., 2000г., Берштейн Л.М., 2004г., Новикова Е.Г., 2004г., Kistner R.W., 1976, Bulun S.E., Simpson E.R., 1994,). У больных раком эндометрия с миомой матки частота гипопрогестеронемии была наиболее высокой в постменопаузе (68% случаев), что в 1,6 раз выше, чем в подгруппе без миомы матки (41,7%). У больных железистой гиперплазией эндометрия наибольшая частота гипопрогестеронемии была выявлена в перименопаузе, при этом у пациенток с железистой гиперплазией эндометрия без миомы матки постменопаузального периода, случаев гипопрогестеронемии выявлено не было, а при наличии миомы матки она отмечалась в 33,3% случаев, что подтверждаются литературными данными о существовании нарушений в соотношении эстрогены/прогестерон у больных с пролиферативными процессами эндо- и миометрия и демонстрируют особую роль гипопрогестеронемии в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия в перименопаузальном периоде (Берштейн Л.М., 2002, 2005гг., Hale G, 2002, Тарасова М.А., 2004, Капушева Л.М., 2005).
Г.А. Савицким и В.В. Морозовым в 1991 г. было установлено, что у больных с различными гиперпластическими процессами эндометрия в активном и позднем репродуктивном периодах, сочетающимися с множественной миомой матки, содержание эстрадиола и прогестерона в сосудах матки выше, чем в других отделах сосудистой системы и этот феномен был назван локальной гипергормонемией.
При исследовании особенностей локальной гормонемии у больных раком эндометрия в сравнении с системным кровотоком были выявлены статистически значимые различия в уровнях эстрона и белка, связывающего половые стероиды. Уровень эстрона в регионарном кровотоке у больных раком эндометрия с миомой матки был выше, чем в системном (59,0±25,0 нмоль/л и 45,1±25,9 нмоль/л, р=0,015), а уровень белка, связывающего половые стероиды был наоборот выше в системном кровотоке, чем в регионарном (28,8±9,5нмоль/л и 22,9±8,1 нмоль/л, р=0,031). Причём, у больных раком эндометрия без миомы матки уровень эстрона в локальном кровотоке был ниже (32,1±16,9 нмоль/л, р=0,015) чем у больных с миомой матки. Выявленные различия в системной и локальной эстронемии у больных раком эндометрия с миомой матки могут быть объяснены только наличием внутритканевого синтеза эстрогенов в опухолевой ткани при участии ферментов: ароматазы и стероид сульфатазы. Отмечена также тенденция к более высоким значениям индекса свободных эстрогенов в локальном кровотоке у больных раком эндометрия с миомой матки (1,47±0,34 и 1,27±0,45, р=0,831).
У больных раком эндометрия с миомой матки выявлена тенденция к более высокому уровню прогестерона в локальном кровотоке, по сравнению с больными без миомы матки, что может объяснять более высокую частоту развития высокодифференцированных форм рака эндометрия у больных с миомой матки (Тихомиров А.Л., 1998).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высокой концентрации стероидных гормонов в локальном кровотоке при раке эндометрия и миоме матки. По всей видимости, это обусловлено помимо общепринятых внегонадных источников гиперэстрогении (жировая ткань) существованием локальных источников стероидогенеза (эндометрия, миометрия и миоматозных узлов), в связи с чем была проведена оценка активности фермента ароматазы, катализирующей переход андрогенов в эстрогены, в вышеперечисленных тканях. Патогенетические аспекты участия фермента метаболизма эстрогенов в малигнизированном эндометрии у больных раком эндометрия в сочетании с миомой матки остаются практически неизученными. (Ларионов А.А., 1997г., Bulun S., Noble L., 1997, 1999, Sasaki H., 1993, Tarcovski R., 2000, Urabe M., 1990, Takamori K., 1984, Yamamoto T., 1993, Watanabe K., 1995, Cavalieri E.L., 2002).
Наиболее высокий уровень ароматазной активности в эндометрии наблюдался в группах больных раком эндометрия и атипической гиперплазией эндометрия (р<0,05 с группой контроля), наименьший – в группах с атрофией эндометрия и в группе контроля. Активность ароматазы в группе больных с железистой гиперплазией практически не отличалась от уровня при раке и при атипической гиперплазии эндометрия.
При оценке активности фермента в эндометрии больных в зависимости от наличия миомы матки (табл. 4) было выявлено, что во всех исследуемых группах наблюдалась тенденция к более высокому уровню активности фермента при наличии миомы матки, однако уровень различий был статистически значимым лишь в группе больных раком эндометрия репродуктивного возрастного периода (р=0,041, рис. 3).
Таблица 4.
Уровень ароматазной активности в эндометрии больных исследуемых групп (фмоль андростендиона/мг белка в час).
| Группа | n | Ароматаза (M±m) | Р ** | |
| РЭ | без ММ | 24 | 17,7±12,1 | 0,056 |
| с ММ | 42 | 22,3±10,2 | ||
| ЖГЭ | без ММ | 6 | 16,0±12,2 | 0,646 |
| с ММ | 49 | 22,1±14,1 | ||
| АГ | без ММ | 5 | 19,8±10,8 | 0,495 |
| с ММ | 10 | 18,8±14,2 | ||
| АЭ | без ММ | 1 | 0,0 | 0,146 |
| с ММ | 11 | 17,6±11,8 | ||
| Контроль | без ММ | 6 | 4,7±3,5 | 0,760 |
| с ММ | 20 | 7,8±4,4 | ||
Примечание: РЭ – рак эндометрия; ЖГЭ – железистая гиперплазия эндометрия; АГ– атипическая гиперплазия эндометрия; АЭ – атрофия эндометрия, ММ – миома матки.
Р – достигнутый уровень значимости различий с использованием критерия Манна-Уитни между подгруппами без миомы и с миомой матки.
 |
| Рис. 3. Средние значения уровня активности ароматазы в эндометрии больных раком эндометрия репродуктивного периода с миомой и без миомы матки. Примечание: ММ – миома матки. |
Полученные результаты могут свидетельствовать о значимости локального синтеза эстрогенов в эндометрии при участии ароматазы у больных раком эндометрия с миомой матки репродуктивного возрастного периода, что не было встречено в данных литературы, хотя ранее было показано, что высокая активность ароматазы в эндо- и миометрии способна поддерживать локальный уровень эстрогенов независимо от эстрогенов гонадного происхождения, и тем самым обеспечивать своего рода автономность и самостоятельное существование не только патологически изменённого эндометрия, но и миоматозных узлов в миометрии (Берштейн Л.М., 1998, 2000гг., Тихомиров А.Л., 1998г., Urabe M., 1990, Sasaki H., 1993, Bulun S., 1997,1999, Madigan M., 1998, Nelson L.R., 2001, Jongen V.H., 2002).
Активность ароматазы в опухоли была связана положительной корреляционной связью с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, в системном кровотоке у постменопаузальных больных раком эндометрия с миомой матки, что, возможно, косвенно свидетельствует о зависимости активности фермента от уровня свободных эстрогенов сыворотки, либо о существовании обратной связи между ними.
Активность ароматазы в эндометрии коррелировала с размерами матки при раке (r=0,40, р=0,003) и железистой гиперплазии эндометрия (r=0,32, р=0,046). В обеих подгруппах больных раком эндометрия прослеживалась связь активности фермента в опухоли с размерами матки: r=0,60 (р=0,023) - в подгруппе больных без миомы матки r=0,32 (р=0,049) - в подгруппе больных с миомой матки. В группе больных с железистой гиперплазией эндометрия – только в подгруппе с миомой матки (r=0,33, р=0,046).
Наиболее высоким уровень активности фермента в эндометрии был у больных раком эндометрия с миомой матки, диагностированной в период от 30 до 40 лет (37,5±16,8 фмоль андростендиона/мг белка в час), и наиболее низкий - при выявлении миомы матки после 40 лет (17,7±18,5 фмоль андростендиона/мг белка в час р=0,044), что, по-видимому, связано не только с фактором времени воздействия эстрогенов на эндометрий. Выявлена положительная корреляция ароматазной активности в опухоли у больных без миомы матки со стадией заболевания и степенью дифференцировки опухоли, что не противоречит данным литературы (Берштейн Л.М., 2003г., Watanabe K, Sasano H., 1995).
При изучении активности ароматазы в миометрии у больных с миомой матки оказалось, что она была практически одинаково высокой как при раке или железистой гиперплазии эндометрия, так и у пациенток без патологических изменений в эндометрии. Активность фермента в тканях миомы также не зависела ни от характера изменений в эндометрии, ни от размеров миомы, что согласуется с данными литературы (Bulun S.E., 1994).
Оценка результатов изучения ароматазной активности в эндометрии, миометрии и ткани миомы, позволяет предполагать существование тесной взаимосвязи между патологически изменённым эндометриемем, миометрием и тканью миомы матки, особенно при раке эндометрия, реализующейся в усилении локального синтез эстрогенов в прямо пропорциональной заисимомти от продолжительности существования источника локальной гиперэстрогенемии и объёма эстрогенпродуцирующих тканей (миомы матки). Следовательно, у больных с миомой матки можно предполагать усиление не только пролиферативного воздействия эстрогенов на эндометрий, но и усиление генотоксического воздействия эстрогенов на эндометрий – за счёт увеличения уровня эстрадиола, эстрона и их производных – катехолэстроген-ортохинонов – за счёт интенсификации процессов ароматизации в миометрии, ткани миомы, эндометрии, жировой ткани и эстрогенов гонадного происхождения. В связи с этим, возможно, существует не меньшая вероятность развития событий с эндометрии по второму (генотоксическому) патогенетическому пути у больных с длительным анамнезом миомы матки и выраженными эндокринно-обменными нарушениями, по сравнению с больными с непродолжительным анамнезом миомы матки, больными без миомы и с невыраженными эндокринно-обменными нарушениями. Вероятно, это лежит в основе отсутствия статистически значимых различий в частоте встречаемости аденокарцином высокой и низкой степени дифференцировки у больных с миомой и без миомы матки.
Наряду с гормональными факторами в патогенезе гиперпластических процессов и рака эндометрия не меньшее значение имеет состояние рецепторного аппарата эндометрия. В литературе недостаточно хорошо освящены особенности рецепторного статуса у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия.
При анализе рецепторного статуса у пациенток с различной патологией эндометрия была выявлена тенденция к более высокому уровню рецепторов эстрогенов и более низкому уровню рецепторов прогестерона у больных с аденокарциномой эндометрия. При раке эндометрия с миомой матки доля больных с рецептор-позитивными вариантами фенотипов была выше, чем у больных без миомы матки, а процент рецептор-негативных фенотипов не изменялся. У больных раком эндометрия без миомы отмечено увеличение доли опухолей с рецепторным фенотипом ER+PR- (40%), по сравнению с больными раком эндометрия без миомы матки, где частота ER+PR- составила 19% (р=0,050), что, согласно данным литературы, обусловлено нарушением передачи эстрогенного сигнала на прогестероновые рецепторы (Берштейн Л.М., Максимов С.Я., 200г.).
 |  |
| Рис.4. Удельный вес рецепторных фенотипов в группе больных раком эндометрия с миомой и без миомы матки. Примечания: А – в подгруппе без миомы матки, Б – в подгруппе с миомой матки. ER – рецепторы эстрогенов, PR – рецепторы прогестерона. ER+PR+; ER+PR-; ER-PR+; ER-PR-. | |
В свете теории гормонального канцерогенеза, доминирование рецепторпозитивных фенотипов у больных раком эндометрия с миомой матки возможно обусловлено более высоким уровнем эстрогенов при сочетании патологий эндометрия и миометрия, поскольку эстрогены являются стимуляторами синтеза собственных рецепторов и рецепторов прогестерона (Сергеев П.В., 1994г., H.J.M.M. Mertens, 2001).
С целью оценки взаимосвязи рецепторного статуса с клиническими параметрами, был проведен корреляционный анализ, который показал, что у больных железистой гиперплазией эндометрия и пациенток без патологических изменений в эндометрии и миомой матки уровень рецепторов эстрогенов в эндометрии коррелировал с размерами матки (r=-0,42, р=0,045 и r=-0,87, р=0,001 соответственно). Уровень рецепторов эстрогенов в ткани узлов миомы матки не зависел от размеров матки ни в одной из групп, а уровень рецепторов прогестерона в ткани узлов при раке эндометрия был взаимосвязан с размерами матки (r=-0,64, р=0,023).
При корреляционном анализе выявлено, что активность ароматазы в гиперплазированном эндометрии при наличии миомы матки связана отрицательной корреляционной связью - с уровнем рецепторов прогестерона. Возможно, высокая ароматазная активность в гиперплазированном эндометрии связана с низкой чувствительностью к прогестерону при наличии миомы матки.
Полученные закономерности позволяют разработать новые подходы к оценке онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки.
В связи с этим, была разработана математическая модель прогноза риска развития рака эндометрия у больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки проводилась на основании комплексной оценки анамнестических, клинических, ультрасонографических, гистологических данных 92 обследованных больных (всего 47 признаков). В результате проведённой пошаговой логистической регрессии была определенна регрессионная функция, в которую вошли информативные показатели с уровнем значимости р<0,05: возраст, значение индекса массы тела, ширина матки, объём матки, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови.
На следующем этапе было определено значение регрессионной функции (F) по формуле:
F= 27,209+0,307*х1+0,478*х2+(-1,027)*х3+0,194)*х4+(-0,194)*х5;
где: х1= возраст; х2 = индекс массы тела; х3 = ширина матки (мм); x4 = объём матки (см3); x5 = уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови (нмоль/л);
Затем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е) была разработана математическая модель в виде формулы для оценки риска развития рака эндометрия у больных с сочетанной патологией эндо- и миометрия.
Общий вид математической модели представлен в виде формулы:
е F
Р = ----------- х 100%
1+e F
где Р – вероятность развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и миомой матки;
е (основание натурального логарифма) = 2,718
F – регрессионная функция.
При значении Р 50% констатировали наличие онкологического риска в плане развития рака эндометрия, а при значении Р< 50% отсутствие такового риска.
Проверка модели проводилась на группе больных гиперпластическими процессами эндометрия с миомой матки, которые не включались в построение модели (n = 30). Точка разделения Р = 0,5. Средний возраст пациенток, вошедших в проверочную группу, составил 47,8±5,8 лет.
Рис. 9. Диагностическая эффективность применения модели.
Чувствительность модели составила 87%, специфичность – 85%.
Таким образом, выявленные особенности позволяют охарактеризовать особенности клинического течения, обменно-эндокринных проявлений, системной, локальной гормонемии, синтеза эстрогенов in situ, рецепторного статуса у больных с сочетанием рака и гиперпластических процессов и миомы матки с учётом возрастного периода.
Выводы
- У больных раком эндометрия миома матки чаще выявляется в постменопаузе (65,3%), а при железистой гиперплазии - в репродуктивном периоде (82%, р<0,001). Менометроррагия у больных раком эндометрия с миомой матки в пери- и постменопаузальном периодах наблюдалась в 83,3% и в 86,8% случаев, в репродуктивном – в 33,3% случаев (р = 0,009). Бессимптомное течение рака эндометрия было чаще в репродуктивном периоде, а гиперпластических процессов эндометрия – в постменопаузе (p<0,05).
- У больных раком эндометрия с миомой матки выше частота ожирения (82%), в том числе III-IV степеней (34%) и заболеваний вен нижних конечностей (28,6%), чем у больных без миомы (68%, 21,5% и 7% соответственно, р<0,05). У больных с железистой гиперплазией эндометрия и миомой матки артериальная гипертензия наблюдалась у 46,3% больных, без миомы матки - у 38,5% (р<0,05).
- У больных железистой гиперплазией эндометрия с миомой матки гипертриглицеридемия отмечалась чаще, чем у больных без миомы (1,3±0,4 ммоль/л и 0,82±0,4 ммоль/л соответственно, р=0,048).
- Наличие миомы матки у больных раком эндометрия сопровождается повышением уровня эстрона (37,3±23,5 пг/л и 48,0±25,5 пг/л соответственно, р=0,040), снижением уровня эстрадиола (0,70±0,63 нмоль/л и 0,37±0,47нмоль/л, р=0,013) и индекса свободных эстрогенов сыворотки крови (1,3±0,8нмоль/л и 0,8±0,7нмоль/л соответственно, р=0,018). У больных раком эндометрия и миомой матки уровень эстрона в локальном кровотоке был выше, а уровень глобулина, связывающего половые стероиды – ниже, по сравнению с системным кровотоком (р<0,05).
- У больных раком эндометрия репродуктивного и перименопаузального возрастных периодов уровень ароматазной активности в опухолевой ткани эндометрия зависел от наличия миомы матки (р=0,041 и р=0,150, соответственно). Наиболее высокий уровень активности фермента в опухоли отмечен при выявлении миомы матки в период от 30 до 40 лет, и наиболее низкий - при выявлении миомы в возрасте старше 40 лет (р<0,05). У больных раком эндометрия с миомой матки постменопаузального периода активность ароматазы в опухоли была взаимосвязана с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, сыворотки крови (r=0,42, р=0,039).
- Активность ароматазы в ткани миоматозных узлов была высокой и не зависела от морфологического состояния эндометрия.
- У больных раком эндометрия и миомой матки рецепторный фенотип ER+PR- встречался реже (19%), чем в группе без миомы матки (43%, p=0,05). У больных с железистой гиперплазией эндометрия и нормальным эндометрием с миомой матки уровень рецепторов эстрогенов в эндометрии коррелировал с размерами матки (r=-0,4 и r=0,88, р<0,05). Активность ароматазы в эндометрии при раке и атипической гиперплазии эндометрия коррелировала с уровнем рецепторов эстрогенов (r=0,35, р=0,034 и r=0,93, р=0,002), а у больных с железистой гиперплазией эндометрия с миомой матки - с уровнем рецепторов прогестерона (r=-0,51, р=0,017).
- Математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами с миомой матки разработана с учётом наиболее значимых критериев: возраст, значение индекса массы тела, ширина матки, объём матки, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови. Чувствительность модели составила 87%, специфичность - 85%.
Практические рекомендации
- Разработанная математическая модель прогноза онкологического риска у больных гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки с учётом возраста, значения индекса свободных эстрогенов, возраста выявления и динамики роста миомы матки, значения индекса массы тела, степени ожирения, патологии гепатобилиарной системы, позволяет с чувствительностью 87% и специфичностью 85% прогнозировать онкологический риск и объективизировать тактику ведения данных пациенток.
- У больных с гиперпластическими процессами в сочетании с миомой матки, выявленной в постменопаузальном возрастном периоде, страдающих эндокринно-обменными нарушениями, гипертриглицеридемией, заболеваниями вен нижних конечностей, гепатобилиарной системы, уровнем эстрона сыворотки крови более 40 пг/мл моль/л и индексом свободных эстрогенов более 1,2, необходимо проведение морфологического исследования эндометрия с целью своевременного выявления рака эндометрия.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Активность ферментов метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия в сочетании с миомой матки.// Материалы научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии». - Томск. 2004 - НТЛ. - С. 74-75. Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В.
- Использование радиометрических и спектрофотометрических методов для оценки активности ферментов метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике» - Барнаул, 7-8 июня 2005 г. – С. 204. Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В.
- Особенности ароматазной активности и рецепторного статуса при сочетанной патологии эндометрия и миометрия // Медицина в Кузбассе: актуальные проблемы онкогинекологии. Материалы научно-практической межрегиональной конференции. – 2004. - № 11. – С. 10-14. Соавт. Коломиец Л.А., Бочкарёва Н.В.
- Патогенетические аспекты рака эндометрия: ферменты метаболизма эстрогенов // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. – Ростов на Дону. – 2005г. – Т.1. – С. 161-162. Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Стуканов С.Л.
- Перспективы использования ингибиторов ароматазы в терапии рака эндометрия.// Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1.с.408. Соавт. Коломиец Л.А., Бочкарёва Н.В., Кондакова И.В.
- Половые гормоны в системном и локальном маточном кровотоке при гиперпластических процессах и раке эндометрия: новые аспекты патогенеза // Медицина в Кузбассе: актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Материалы десятой Российской научно-практической межрегиональной конференции. – 2006. - № 2. – С. 106-108. Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В.
- Половые гормоны при сочетанной патологии эндометрия и миометрия.// Материалы научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии».- Томск. 2004 - НТЛ. - С. 75-76. Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Стуканов С.Л., Заева И.Г.
- Современная схема метаболизма эстрогенов у больных с гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки // Медицина в Кузбассе: актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Материалы научно-практической межрегиональной конференции. – 2005. - № 1. – С. 61-65. Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Стуканов С.Л., Смирнова Л.П.
- Ферменты метаболизма эстрогенов в малигнизированном эндометрии // Материалы международного симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» - Тюмень: Вектор Бук, 2005 - c.114-116. Соавт. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Стуканов С.Л., Смирнова Л.П.
- Ферменты метаболизма эстрогенов при раке эндометрия // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины.- 2006.-Т.141(2).-С.202-204. Соавт. Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Стуканов С.Л., Агаркова Л.А.
- Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия в сочетании с миомой матки // Медицина в Кузбассе: актуальные проблемы онкогинекологии. Материалы научно-практической межрегиональной конференции. – 2004. - № 11. – С. 10-14.Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Стуканов С.Л.
- Ферменты метаболизма эстрогенов у больных с типичной и атипичной гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки.// Сибирский медицинский журнал. –2004.- №5.- С. 22-24. Соавт. Бочкарёва Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Заева И.Г.
- The activity of enzymes of estrogen metabolic pathway: relation with stage, grade and histological subtype // International Journal of Gynecological cancer. – 2005. – Vol. 15. – Supp. 2. – P. 107-108; N.V. Bochkareva, L.A. Kolomiets, I.V. Kondakova.
- Potential use of aromatase inhibitors in the treatment of endometrial cancer // International Journal of Gynecological cancer. – 2005. – Vol. 15. – Supp. 2. – P. 127; L.A. Kolomiets, N.V. Bochkareva.
- Endometrial cancer and enzymes of estrogen metabolic pathway: correlation with clinical and histopathological parameters //5th Biennial International meeting of the FGOG “Endocrine treatment & prevention of breast and gynaecological cancers” – Brussels, 2006.-P.169; Bochkareva N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Stukanov S.L.
- Aromatase and steroid sulfatase in endometrial tumors: potential use of non-steroidal aromatase and steroid sulfatase inhibitos //5th Biennial International meeting of the FGOG “Endocrine treatment & prevention of breast and gynaecological cancers” – Brussels, 2006.-P.170; Bochkareva N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Stukanov S.L.
- Anastrazole in endometrial cancer treatment: first results. //5th Biennial International meeting of the FGOG “Endocrine treatment & prevention of breast and gynaecological cancers” – Brussels, 2006.-P.171; Bochkareva N.V., Kolomiets L.A.
Изобретение «Способ комплексного лечения резектабельных форм рака эндометрия» № 2005130582/14 (034277)- положительное решение о выдаче патента.
